Nel 1898 fu scoperto nel rene, un principio attivo capace di vasocostringere. Più avanti indagarono le secrezioni ormonali di quest’organo e approfondirono il problema.
La vasocostrizione è mediata dalla RENINA, un ormone peptidico di grosse dimensioni prodotto dalle cellule juxtaglomerulari del rene e nella parete dell’arteriola afferente del glomerulo. Viene rilasciato quando si è in presenza di una perdita di sangue che fa cadere la volemia e non si riesce a mantenere un’adeguata pressione di filtrazione. Il meccanismo previene, in questo modo una ipovolemia acuta.
Quando si riduce la volemia, si ha il riassorbimento di sodio attraverso il recupero di acqua e l’attivazione del sistema simpatico (vasocostrizione). La renina provoca questi effetti attraverso l’attivazione di un substrato inattivo presente nel plasma che viene attivato quando prende contatto con le cellule endoteliari dell’arteriola afferente: l’ANGIOTENSINOGENO, proteina prodotta dal fegato e attivata attraverso il distacco di alcuni aa che lo compongono da parte dell’ACE. Si ha così il passaggio da ANGIOTENSINA I ad ANGIOTENSINA II. Sia la I che la II interagiscono con i recettori periferici (AT1 e AT).
- il recettore AT1 media la vasocostrizione
- il recettore AT2 ha un effetto meno noto, pare comunque che fungano da meccanismo di compenso dell’organismo, quindi provocano una modesta vasodilatazione e inibiscono la proliferazione ipertrofica delle cellule muscolari lisce perivasali. Ha effetti opposti ad AT1.
I recettori AT2 sono presenti più diffusamente nel feto e nel bimbo e progressivamente nel tempo si riducono. Inoltre la loro distribuzione non omogenea in tutti i tessuti corporei (sono maggiormente presenti in zone dove serve un’irrorazione maggiore). Hanno azioni probabilmente correlate con lo sviluppo. Al momento non sono presenti in commercio farmaci attivi su AT2 (nè agonisti nè antagonisti).
Gli effetti del SRAA si dividono in 3 momenti
▪ risposta rapida in caso di emorragia per limitare perdite importanti di plasma
▪ risposta più lenta per l’attivazione di ALDOSTERONE necessario per recuperare acqua attraverso l’aumento del riassorbimanto di sodio
▪ effetto più importante e più ricercato: inibizione tramite gli ACE-inibitori.
La renina e l’angiotensina modificano la struttura dei vasi e del cuore provocando l’iperplasia delle cellule muscolari lisce in modo che l’aumento pressorio sia più efficace data la rilevante vasocostrizione e in modo che, modificando l’emodinamica, si modifichi la pressione sui vasi e sulle pareti cardiache e quindi provochi un rimodellamento dovuto all’angiotensina. La risposta è molto lenta perchè occorre tempo affinchè le cellule si rimodellino.
Meccanismo di attivazione del sistema:
l’angiotensinogeno inattivo circolante viene attivato ad angiotensina I dalla renina quando la pressione si riduce. L’angiotensina I ha già attività vasocostrittrice ma molto meno potente (un decimo) dell’angiotensina II. L’angiotensina I, attraverso l’enzima ACE, viene convertita ad angiotensina II attraverso il distacco, da parte di questo enzima, degli ultimi due aa presenti nella sua sequenza polipeptidica (fenilalanina-istidina). L’angiotensina II è il più potente vasocostrittore del nostro organismo, è 40 volte più potente dell’adrenalina. L’angiotensina II può essere eliminata attraverso vari meccanismi tra cui la via della policarbossipeptidasi che la trasforma in angiotensina 1-7 che viene prodotta anche direttamente dall’angiotensina I attraverso una reazione mediata da un’endopeptidasi. L’angiotensina 1-7 è vasodilatante. Quindi per il meccanismo di compenso degli effetti, nel nostro organismo è presente un sistema opposto che neutralizza nel tempo l’effetto eccessivo di vasocostrizione. In realtà l’angiotensina I può essere attivata anche attraverso un’aminopeptidasi che stacca un aa dall’estremo opposto (aminico) dando origine alla des-Asp angiotensina I che attraverso l’enzima ACE dà origine all’angiotensina II ad attività probabilmente vasocostrittrice.
È quindi evidente che c’è una differenza rilevante tra usare gli ACE-inibitori (alterano queste sequenze perchè inibiscono l’enzima) e usare un sartanico che blocca solo il recettore.
- con l’ACE-inibitore si ha maggiore formazione di angiotensina 1-7 perchè l’angiotensina I prende la via alternativa
- con il sartanico non ho l’attivazione della via alternativa, perchè l’ACE non è bloccato e quindi ho minore formazione di angiotensina 1-7.
L’enzima ACE è poco specifico, basta che ci sia una sequenza fenilalanina-istidina che lui li stacca, qualunque sia il substrato. Tra questi è presente la Bradichinina (vasodilatante) che viene così eliminata. Se si somministra un ACE-inibitore quindi, anche la bradichinina non viene eliminata. Con i sartanici questi effetti aggiuntivi non sono presenti.
Effetti del SRAA:
- il meccanismo pressorio rapido è legato sicuramente alla vasocostrizione diretta prodotta dall’angiotensina che attiva il sistema simpatico (vasocostrizione α) e dall’attivazione centrale dell’ortosimpatico considerata compensatoria perchè attiva il sistema attraverso α2.
- Il meccanismo medio si ha per liberazione dell’aldosterone che aumenta il riassorbimento di sodio (anche l’angiotensina lo provoca attraverso un meccanismo diretto) e per l0’attivazione simpatica a livello renale.
- L’ACE-inibitore è il farmaco di prima scelta in pazienti con il diabete perchè hanno un’alterazione delle cellule vascolari per l’iperglicemia (micro e macroangiopatia diabetica) peggiorata da un regime pressorio troppo alto. Le cellule sono fortemente stressate e si assiste ad un rimodellamento con forti danni soprattutto a livello renale che si manifesta con enzimuria e la proteinuria tipica della nefropatia diabetica. Lo stesso vantaggio si ha a livello cardiaco dove le fibre cardiache sono stressate e vanno incontro ad un rimodellamento tutt’altro che positivo.