Usati nelle psicosi schizofreniche. Antagonizzano i recettori dopaminergici.
Nel 1953 Delay e Deniker studiarono un nuovo farmaco, una fenotiazina (clorpromazina) come antistaminico e si vide che aveva un particolare tipo di effetto sull’animale da esperimento che lo rendeva indifferente agli stimoli ambientali anche in animali molto aggressivi e veloci che diventavano più malleabili (effetto atassico). Visto l’effetto sedativo, decisero di provare a sperimentarlo in pazienti psicotici schizofrenici e si vide che era efficace nel sedare soprattutto i comportamenti agitati di questi soggetti. A partire da quegli anni si cominciarono a sintetizzare numerose molecole nel tentativo di trovare i più efficaci e con minori effetti indesiderati. Questi antipsicotici vengono anche detti neurolettici perchè oltre ad agire sul versante comportamentale e psichico agiscono anche sul versante neurologico e sulla motilità a livello del sistema extrapiramidale. Sono definiti antipsicotici perchè le psicosi schizofreniche sono le psicosi per antonomasia.
La clorpromazina è il capostipite degli antipsicotici tipici, mentre gli atipici sono più attivi verso i sintomi negativi della schizofrenia (effetto antidepressivo) e il capostipite fu sintetizzato nel 1970, entrato in commercio nel 1972 ma non fu mai utilizzato per la sua tossicità (clozapina). Negli ultimi anni, gli atipici sono utilizzati maggiormente.
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIPSICOTICI
- tipici o convenzionali: a partire dal 1960 fino al 1985 erano i più utilizzati. Il capostipite è la clorpromazina e sono antagonisti del recettore D2 con maggiore o minore affinità e quindi hanno efficacia antipsicotica ad alta (basta poco antagonista per perturbare il legame dell’agonista con il recettore: -70% dei recettori disponibili), media o bassa potenza (clorpromazina).
- Atipici o non convenzionali: prototipo è la clozapina. Negli ultimi anni sono state messe in commercio diverse altre molecole di cui si parlerà più avanti.
ANTIPSICOTICI TIPICI: (clorpromazina). La loro classificazione si può fare o in base alla loro affinità
per il recettore (alta, media, bassa potenza) o in base alle formule di struttura.
La prima famiglia sono le FENOTIAZINE: hanno una struttura a tre anelli e hanno una catena laterale (vengono divise in base a questa) alifatica o con anelli piperazinici e piperidinici.
Scoperti i recettori per la dopamina intorno alla fine degli anni ’50 e capito il loro meccanismo si cercarono farmaci che li potessero antagonizzare e che avessero particolare affinità (alta efficacia e bassi effetti indesiderati) e quindi vennero sintetizzate altre molecole di diverse famiglie chimiche tra cui i TIOXANTENI (Tiotixene) e con elevata affinità per il recettore D2 che antagonizzano, i BUTIRROFENONI (Aloperidolo-Serenase e Haldol). Tra le altre famiglie chimiche, c’è la famiglia delle BENZAMIDI. Una molecola di questa classe, la Sulpiride passa poco la BEE ma se la passa può avere effetto antiemetico (perchè l’area postrema è al limite con la BEE), può avere un effetto neurolettico (soprattutto a dosi alte) e in piccole quantità antagonizza i recettori D2 presinaptici che si trovano sulle terminazioni nervose e quindi aumentano la liberazione di dopamina (sono stati utilizzati in certe forme di depressione) e in periferia i recettori D2 presinaptici che si trovano sulle terminazioni colinergiche del tubo gastroenterico e quindi sono procinetici.
Bisogna ricordare che antagonizzando un recettore presinaptico inibitorio facilito la liberazione di neurotrasmettitore dal momento che in generale questi presinaptici inibitori sono accoppiati alla diminuzione della sintesi di cAMP con conseguente diminuzione di calcio e minore liberazione di neurotrasmettitore.
EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ANTIPSICOTICI
- da antagonismo dei recettori dopaminergici
- da antagonismo di altri recettori non dopaminergici ossia queste molecole, hanno affinità non solo per il recettore della dopamina ma anche di altri neurotrasmettitori, per esempio recettori muscarinici dell’acetilcolina e anche recettori delle catecolamine alfa-adrenergici.
Se una molecola ha attività di blocco dei recettori alfa1-adrenergici, a livello del SNC l’antagonismo, in questo tipo di pazienti, magari molto agitati, può essere utile (effetto sedativo visto che la noradrenalina attiva la vigilanza stimolando i recettori alfa1), però in periferia, questo antagonismo può creare dei problemi, ad esempio può dare ipotensione anche ortostatica. Ricapitolando ci sono effetti indesiderati da antagonismo dei recettori dopaminergici ma anche di altri neurotrasmettitori:
- antagonismo dei recettori muscarinici: midriasi, cicloplegia, xerostomia, costipazione, minzione difficile, tachicardia. A livello del SNC invece si ha amnesia ed a dosi eccessive stati tossici confusionali. Il fatto di andare ad antagonizzare a livello dello striato la facilitazione della dopamina sul movimento e quindi Parkinsonismo da neurolettici, l’antagonismo colinergico in questo caso sarebbe utile perchè nei fenomeni di Parkinsonismo c’è un’iperattività di interneuroni colinergici nello striato, che non sono più inibiti dalla dopamina con conseguente diminuzione dei disturbi. Ci sono degli anticolinergici, terziari che passano la BEE, che vengono utilizzati nel Parkinson e nei Parkinsonismi per ridurre i tremori e i disturbi ipercinetici.
- antagonismo dei recettori alfa1-adrenergici: ipotensione ortostatica, impotenza (per antagonismo alfa1 e riduzione dell’attività colinergica che media la vasocostrizione e il tono sfinteriale) e difficoltà nell’eiaculazione
- antagonismo di recettori dopaminergici: delle diverse vie dopaminergiche nel SNC:
♦ disturbi extrapiramidali:
• se è ridotta la trasmissione dopaminergica si parla di Parkinsonismo da neurolettici. Nell’intossicazione grave da neurolettici c’è una Sindrome neurolettica maligna caratterizzata da:
- ipertermia (la dopamina riduce la temperatura);
- rigidità muscolare così marcata che può distruggere le fibre muscolari (rabdomiolisi) ---> la mioglobina può precipitare a livello renale e dare danni;
- disturbi cardiovascolari;
- stato confusionale.
In caso di intossicazione e quindi se c’è un eccesso di antagonista, bisogna stimolare il recettore della dopamina, rimuovere l’antagonista e quindi somministrare un’agonista dopaminergico, ad esempio la Bromocriptina. Inoltre essendoci un’eccessiva rigidità muscolare, esiste un farmaco il Dantrolene sodico che agisce perifericamente a livello del muscolo scheletrico riducendo la liberazione del calcio dal reticolo sarcoplasmatico a livello dei canali della rianodina; riducendo il contenuto di calcio si riduce lo stato di contrazione e rigidità del muscolo scheletrico. Le B. andando a potenziare il tono gabaergico inibitorio possono essere utili.
• se aumenta la trasmissione dopaminergica si hanno forme completamente diverse anche per importanza. Invece che acinetiche vi sono forme ipercinetiche tra cui le Ipercinesie precoci. Nei primi giorni di trattamento, il soggetto può manifestare dei movimenti involontari a livello della bocca e della mandibola chiamata anche Sindrome del coniglio (rabbit syndrome) che è dovuta al fatto che vengono bloccati prima i recettori presinaptici D2 che controllano la liberazione di dopamina con conseguente iperliberazione di dopamina con una sintomatologia ipercinetica, mentre i recettori postsinaptici non sarebbero ancora sufficientemente bloccati: non è una forma grave e recede in pochi giorni. Una forma ipercinetica molto grave è invece la Discinesia tardiva chiamata così perchè compare dopo settimane o mesi di terapia, in cui si manifestano episodi ipercinetici a carico del capo, degli arti con movimenti coreo-atetosici. Se continuiamo ad antagonizzare dei recettori questi possono adattarsi e diventare in qualche modo tolleranti (up-regulation). Questo è confermato dal fatto che se si aumenta la dose del neurolettico tende a ridursi questa sintomatologia ipercinetica. Però l’approccio non è utile perchè qualora si aumentasse il dosaggio del neurolettico nuovamente, il recettore diventato tollerante, potrebbe causare le ipercinesie. Il soggetto comunque non risponde molto bene alla sospensione del neurolettico. Le cause principali della discinesia tardiva sono:
- up regolazione dei recettori D2 postsinaptici
- ridotta sintesi di GABA per deficit di GAD nello striato. Si somministrano B.
- eccessivo antagonismo D2 (up regulation) sui neuroni colinergici striatali
♦ sistema mesolimbico: si agisce antagonizzando i recettori dopaminergici a livello del centro del piacere il chè significa che il soggetto sarà incapace di provare piacere : anedonia
♦ sistema mesocorticale: sono farmaci sedativi (perchè la dopamina è attivante)
♦ disturbi ipotalamici:
- siccome la dopamina inibisce la fame, si ha iperfagia: il soggetto mangia molto e aumenta di peso con problemi di natura metabolica
- siccome la dopamina riduce la temperatura corporea, si avrà ipertermia (fino a 42 gradi)
- siccome la dopamina aumenta la libido e l’attività sessuale, questi soggetti avranno una riduzione della libido
♦ sistema tubero-infundibolare: la dopamina inibisce la produzione e la liberazione di prolattina dall’ipofisi. Attuando un’inibizione si avrà iperprolattinemia, galattorrea, ginecomastia e impotenza
♦ area postrema: la dopamina stimola il centro del vomito; questi farmaci sono quindi degli antiemetici.
Si ritiene che l’effetto terapeutico sia legato all’antagonismo dopaminergico a livello delle vie mesolimbica (per quel che riguarda i sintomi positivi della schizofrenia) e mesocorticale.
INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI ANTIPSICOTICI TIPICI
• usi psichiatrici:
- schizofrenia
- sindromi schizoaffettive
- disturbo bipolare: alternanza di cicli di depressione e mania. Nelle fasi maniacali si usano gli stabilizzanti dell’umore che, se non riescono a controllare il paziente, devono essere assistiti dagli antipsicotici
- psicosi senili: possono dare però, nell’anziano, effetti indesiderati a livello cardiaco perchè bloccano la fase di ripolarizzazione e prolungano il tempo di conduzione atriale e ventricolare
- disturbi della personalità borderline (ossia al limite tra normale e patologico)
- disturbi psicotici indotti dalle sostanze d’abuso: un soggetto intossicato acutamente da amfetamina, per sedare questo comportamento psicotico delirante (siccome l’amfetamina libera dopamina), si può usare l’antagonista dopaminergico.
- Sindromi neurologiche caratterizzate da ipermotilità come la Corea di Huntington, Morbo di Gilles de la Tourette.
I sintomi positivi recedono nel 60-70% dei soggetti. La terapia deve essere mantenuta a lungo il che porta a scarsa compliance del paziente.
• usi non psichiatrici:
- antiemetici perchè antagonizzano il recettore D2 a livello dell’area postrema (meglio usare il domperidone)
- contro certe forme di prurito perchè sono farmaci sedativi e perchè sono antistaminici (blocco H1)
- sedazione preoperatoria: prometazina
- neuroleptanalgesia: prevede l’associazione di un neurolettico (Droperidolo che è un’analogo dell’Aloperidolo) con un oppiaceo (Fentanil).
I neurolettici più usati in clinica sono:
- Clorpromazina: nome commerciale Largactil
- Trifluoperazina: nome commerciale Modalina
- Aloperidolo: nome commerciale Serenase e Haldol
- Droperidolo: nome commerciale: Sintodian
- Sulpiride: nome commerciale Equilid Eusulpid
NEUROLETTICI ATIPICI
Il capostipite è la CLOZAPINA (Leponex) sintetizzata nel 1959 ed entrata in terapia nei primi anni ’60, dotata di tossicità a livello midollare (agranulocitosi): va quindi monitorato ogni settimana l’emocromo. Dà minori effetti a livello extrapiramidale (perchè non antagonizza i D2 come i tipici) in quanto ha maggiore affinità per i recettori D4 e a livello dell’ipofisi (quindi dà meno iperprolattinemia); riduce principalmente i sintomi negativi della schizofrenia. Visto il grave effetto indesiderato, l’industria farmaceutica ha ricercato altri farmaci che avessero una certa attività di ridurre i sintomi negativi: RISPERIDONE (antagonizza D2, 5-HT2, α1 e H1), OLANZAPINA, ZIPRASIDONE e l’ ARIPIPRAZOLO (agonista parziale dei recettori D2 ---> antagonista se c’è tanta trasmissione dopaminergica).
Affinità per vari tipi di recettori della clozapina (atipico) e dell’aloperidolo (tipico): hanno cercato di mettere in correlazione le concentrazioni che si ottengono dopo somministrazione di dosi normali nel soggetto e l’attività verso i recettori per le amine che sono in grado di antagonizzare. Mentre l’aloperidolo ha affinità solo per i recettori D2, D3 e gli α1 recettori, la clozapina antagonizza bene i recettori D4, gli α1 adrenergici, i recettori muscarinici e i 5-HT2, quindi si ritiene che l’effetto degli antipsicotici atipici sia dovuto all’antagonismo di tutti questi recettori e non solo al D4 espresso soprattutto a livello della corteccia frontale.
INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI
Sono farmaci di prima scelta nella schizofrenia perchè hanno efficacia verso i sintomi negativi e hanno minori effetti indesiderati (extrapiramidali e iperprolattinemia). Hanno però un alto costo. Ovviamente sono consigliati in pazienti:
- che non rispondono alla terapia con i convenzionali
- che hanno sviluppato rilevanti effetti extrapiramidali
- parkinsoniani con disturbi psicotici
- gravide (olanzapina)
REAZIONI AVVERSE DEGLI ATIPICI
- agranulocitosi (monitoraggio della crasi ematica)
- aumento del peso corporeo
- sindrome dismetabolica con alterazione dell’omeostasi glucidica e lipidica (diabete)
- ipotensione ortostatica (per antagonismo α1 )
- abbassamento della soglia convulsiva ---> crisi epilettiche
- iperpiressia
- scialorrea per stimolazione delle ghiandole salivari