I linfociti B riconoscono un antigene perlopiù proteico, una proteina globulare presente esternamente al patogeno che ha la forma di un gomitolo costituito da una catena polipeptidica che può contenere parti distanti della catena primaria che si trovano vicine a causa del ripiegamento.. Gli anticorpi e le cellule B riconoscono quindi determinanti di tipo conformazionale, ossia le conformazioni dell'antigene stesso. Gli anticorpi sono i principali prodotti delle cellule B che però non sono in grado di migrare all’interno delle cellule. Il S.I. ha sviluppato una nuova strategia per sapere cosa avviene dentro le cellule: gli antigeni di istocompatibilità che hanno la funzione di presentare al sistema immunitario ciò che succede all'interno della cellula. Come avviene questo? Con la continua presentazione (le molecole hanno turn-over rapido) di pezzi di proteina catturati all'interno della cellula. Se la cellula è infettata da virus questi pezzi di proteina saranno peptidi virali ben diversi dai peptidi della cellula sana. Gli antigeni di istocompatibilità sono quindi molecole che permettono la risposta dei linfociti T e si distinguono in 2 tipi diversi:
∙ classe 1, nell'uomo HLA-A,B,C (presenti nelle cellule mononucleate)
∙ classe 2, che sono HLA-DR-DP-DQ (presenti esclusivamente nelle cellule presentanti l’antigene).
Queste molecole sono necessarie per il riconoscimento dei peptidi derivati dall'Antigene da parte delle cellule T. Gli antigeni di classe I portano in superficie peptidi derivati da proteine che si trovano a livello citosolico dove si ha una continua degradazione proteica, grazie all'intervento di vari sistemi enzimatici, il più importante dei quali è sicuramente quello del proteasoma, una struttura formata da una serie di proteasi (endo e eso-peptidasi). E' una sorta di tubo cavo attraverso cui passano le proteine ubiquitinate (ossia marcate dall’ubiquitina) che vengono tagliate, in quanto riconosciute come proteine da eliminare. I peptidi derivati, vengono catturati da un trasportatore, denominato TAP, costituito da un eterodimero proteico. TAP trasporta peptidi liberati dal proteasoma all'interno del reticolo endoplasmatico rugoso (RER), sito dove sono prodotti tra l'altro gli HLA classe I e, grazie ad un'ulteriore molecola adattatrice, i peptidi vengono trasportati sulle molecole di classe I. Il peptide si unisce quindi agli HLA I ed ad una molecola monomorfica, cioè sempre uguale a se stessa: la beta2-microglobulina. Si forma in questo modo un complesso formato da 3 componenti: l'Antigene di istocompatibilità , la beta2-globulina ed il peptide; è fondamentale che ci siano tutti e 3 i componenti, se no non viene presentato in membrana nulla.. Una volta montato il complesso tri-molecolare sulla superficie della cellula, i linfociti T, con specificità antigenica, che passano in pattugliamento, possono riconoscere il peptide. E’ bene sottolineare che questo processo di presentazione è continuo: potranno quindi essere presentati anche pezzi di proteine self ma, per fortuna, non abbiamo linfociti T capaci di riconoscerli. Ma se la cellula è infettata da virus, la maggior parte delle proteine prodotte saranno virali, ed i frammenti di esse, tagliati dal proteasoma, saranno riconoscibili dal S.I. con conseguente attivazione e proliferazione di quei linfociti specifici per l'antigene. Questo è più o meno come funziona il riconoscimento da parte di cellule T citotossiche (sottopopolazione CD8 positiva). E' concettualmente simile ma un po' diverso il riconoscimento nell'ambito di classe II. Gli antigeni di classe II fanno parte della via esogena di presentazione dell'antigene (prima abbiamo parlato di quella endogena). Si riferisce quindi agli antigeni che derivano dall'esterno; le cellule fagocitarie catturano patogeni e li digeriscono a livello dei loro fagosomi; le proteine degradate vengono, a questo punto, tagliate in peptidi a livello dei fagolisosomi (grazie al noto corredo di proteasi acide che agiscono tra pH 4 e 5). A livello del fagolisosoma arriva l'antigene di istocompatibilità di classe II, fatto ovviamente nel RER anche lui, ma portato qui da una proteina, chiamata catena invariante, che agisce da trasportatore. A questo punto i peptidi si legano all'apposita tasca delle molecole di classe II e vanno a finire assieme in membrana. L'antigene di classe II è un eterodimero formato da una catena alfa e una catena beta. In questo caso i linfociti che riconoscono l’antigene sono i T helper (CD4 + ). A questo punto i T helper attraverso il TCR (T cell receptor) riconoscono il complesso HLA-peptide ,vengono attivati e iniziano a produrre citochine (linfochine: citochine linfocitarie). Come dice il nome gli Helper sono in grado di aiutare. Ma cosa? Per la prima volta sono state scoperte per la produzione di anticorpi; le cellule B quando riconoscono l’antigene, non sono in grado di proliferare ma hanno bisogno dell'aiuto delle linfochine prodotte prevalentemente da T helper (IL4, IFNgamma ma soprattutto IL2). I T helper quindi si chiamano così perchè sono in grado di aiutare i linfociti B e i T citotossici (che non sono in grado di farsi le loro citochine di crescita).
A differenza dei linfociti B, per i T si ha riconoscimento di determinanti sequenziali, ossia di determinanti antigenici individuati da aminoacidi uno vicino all'altro nella catena primaria. La cosa non è strana perchè abbiamo visto che il gomitolo proteico viene tagliato a pezzi da proteasi; è ovvio che la T riconosce questi tratti peptidici nella loro sequenza aminoacidica. La lunghezza di questi peptidi varia per classe I e classe II. Per la classe I la maggior parte dei peptidi ha una lunghezza di 9 aminoacidi (min 8, max 10) e il peptide, trovando alloggiamento in una tasca molecolare chiusa, è limitato strutturalmente. Invece nella classe II la tasca è aperta per cui il peptide può variare tra 10 e i 18-20 aminoacidi.