Le cellule NK sono una popolazione di linfociti già pronta ad uccidere; hanno infatti granuli citoplasmatici comprendenti perforina e Granzyme A e B.
La perforina è simile al C9 del complemento; esiste in due forme: attiva (idrofobica) e inattiva (idrofila). Essa polimerizza formando pori acquosi sulla cellula da uccidere. Le molecole più importanti sono granzyme A e B che inducono apoptosi (morte programmata simil suicidio) nella cellula stessa. La lisi della cellula bersaglio sia essa tumore o infettata da virus avviene grazie a 2 meccanismi: una lisi osmotica dovuta ai pori, ma soprattutto per il fatto che attraverso questi pori vengono introdotti nel bersaglio granzyme A e B inducenti apoptosi, in modi differenti:
A: causa grossolani tagli al DNA
B attiva le vie classiche dell'apoptosi (cascata delle caspasi).

Come fanno gli NK a discriminare fra una cellula tumorale ed una normale? La strategia è peculiare. Si è visto come le NK esprimono sulla loro superficie recettori in grado di riconoscere HLA I, ma si tratta di recettori che trasmettono inibizione, non come il TCR-receptor. Quando NK incontra il bersaglio tumorale i granuli tendono a polarizzarsi, ossia a migrare nella zona di contatto con la cellula bersaglio, facilitando quindi una concentrazione maggiore di sostanze fondamentali.
Ma come fanno ad eliminare cellule tumorali e risparmiare quelle normali? Esprimono recettori specifici per HLAcl.I inibitori. Gli HLA I sono espressi come noto su tutte le cellule normali dell'organismo: quando NK incontra una cellula normale vede, attraverso il recettore, HLA I e il segnale che riceve è di tipo inibitorio. Ma durante la trasformazione neoplastica o in certi casi di infezione virale (ben l’85% dei carcinomi metastatici ha difetti di espressione di HLA I), non vengono espressi affatto HLA I. Questo è un meccanismo attraverso cui il tumore cerca di evadere il sistema immunitario, ricordiamo che T citotossiche riconoscono gli Antigeni in contesto di HLA I. Il tumore che non esprime HLA I riesce ad evadere dal controllo da parte di Tcitotox. Ecco che la cellula NK non è più inibita e quindi uccide. Come fa ad essere attivata quando viene a contatto con la cellula tumorale? Molto semplicemente la cellula tumorale esprime molecole riconosciute da recettori attivatori espressi sugli NK. I ligandi riconosciuti dai recettori attivatori tendono ad essere espressi prevalentemente da cellule tumorali o cellule stressate in genere (stress termico p.es.). La NK riconosce queste molecole e viene attivata, in più non è inibita da HLA I; quindi si attiva il suo macchinario citolitico e uccide la cellula tumorale. Ricapitolando: una cellula normale non stressata viene risparmiata perchè:
1) non ha molecole riconosciute da recettori attivatori
2) anche se ce le avesse è in grado di inattivare NK perchè esprime Ag Classe I. (duplice meccanismo di controllo).
Una cellula normale attivata (p. es. durante l'infiammazione) esprime queste molecole attivatorie ma continua ad esprimere HLA I quindi è salva. La cellula tumorale, in cui sono presenti molecole attivatorie ma non HLA I in grado di bloccarne l'attività, può essere uccisa da NK.
Le NK, tuttavia, non si sono evolute per difenderci dai tumori, questo è solamente un effetto collaterale. In realtà l'evoluzione delle NK serve per le difese rapide contro i virus. La cellula infettata da virus è stressata e non stupisce che esprima quelle molecole riconosciute dai recettori attivatori. Inolre ci sono virus, che hanno acquisito meccanismi per down-regolare HLA I, proprio per sfuggire ai T citotox. Questi sono gli Herpesvirus soprattutto Citomegalovirus che produce almeno 4 proteine diverse che bloccano l'espressione di HLA I sulla superficie. Di fatto NK hanno questi meccanismi di sicurezza, attivazione ed inattivazione e sono in grado di intervenire molto rapidamente. Primo perchè hanno già un macchinario citolitico preformato (sono "natural" killer), secondo perchè non hanno distribuzione clonale dei recettori, quindi tutte sono in grado di intervenire subito senza bisogno di espansione clonale. Le cellule NK sono essenziali quindi per contenere i primi stadi dell'infezione virale. E' fondamentale che intervengano meccanismi innati quali: prima molecole solubili come INFbeta (prodotti da tutti i tipi cellulari ad es. i fibroblasti), poi INFalfa (prodotto da leucociti ma soprattutto cellule dendritiche plasmocitoidi). Un virus che infetta una cellula tende a produrre centinaia o migliaia di virioni, quindi l'infezione cresce esponenzialmente e se non ci fossero sistemi di controllo, l'ospite sarebbe ucciso. Interferoni e NK permettono di bloccare l'infezione; le risposte T citotossiche intervengono da 3 a 5 giorni dopo (parliamo di infezione primaria) quindi, senza i meccanismi sopracitati, l'ospite sarebbe ucciso . Gli NK sono linfociti mobili richiamati da chemochine e produttori di chemochine e citochine: sono in grado dunque sia di dare che di ricevere segnali.