Si utilizzano farmaci per lo più attivi per interferenza sul DNA. Oggigiorno a questi si aggiungono
- terapie genetiche
- manipolazioni del sistema immunitario
- stimolanti dei componenti del sistema emopoietico
- agenti che inducono differenziazione dei tessuti tumorali
- inibitori dell’angiogenesi
inoltre è cambiato il modo di usare i farmaci a disposizione, che infatti ora:
- sono usati più precocemente quando il paziente li può tollerare meglio
- la disponibilità di farmaci che stimolano il sistema emopoietico ha accorciato i periodi di mielosoppressione consentendo cicli ravvicinati e minori complicanze infettive
- la migliore conoscenza della biologia dei tumori ha permesso di costruire meglio i regimi chemioterapici e di usarli in maniera più intensiva.
CLASSIFICAZIONE:
- AGENTI ALCHILANTI: mostarde azotate, etilenimine, achilsolfonati, nitrosouree
- ANTIMETABOLITI: analoghi dell’acido folico, delle pirimidine, delle purine
- PRODOTTI DI ORIGINE NATURALE: antimitotici, epipodofillotossine, analoghi della camptotecina, antibiotici, enzimi
- VARI: complessi di coordinazione del platino, idrossiurea, procarbazina
- ORMONI E SOSTANZE CORRELATE.
AGENTI ALCHILANTI
1. mostarde azotate
meccanismo d’azione: formazione di gruppi nucleofili instabili e reattivi che si legano a strutture donatrici di elettroni, in particolare gruppi reattivi sulle basi del DNA con “alchilazione” del DNA
usi:
▪ Mecloretamina, importanza storica non più usata perché poco stabile
▪ Ciclofosfamide (ENDOXAN®): richiede l’attivazione metabolica da parte del CYP2B, può essere usata sia per os che per via endovenosa in linfomi, leucemie croniche, cancro della mammella. Può essere curativa anche usata da sola nel linfoma di Burkitt; è impiegata in combinazione con altri antineoplastici ( soprattutto metotrexato, doxorubicina e fluorouracile) per trattare molti tumori anche solidi
▪ Ifosfamide (HOLOXAN®), simile, ma attivata da CYP3A è usata nel cancro del testicolo e nei sarcomi degli adulti e dei bambini, sembra efficace nel carcinoma della cervice uterina e del polmone.
▪ Melphalan (ALKERAN®) è somministrabile per os ed è particolarmente usato nel mielosa multiplo, la sua tossicità è quasi esclusivamente ematologia.
▪ Chorambucil (LEUKERAN®) è la mostarda ad azione più lenta, è usata soprattutto nelle leucemie linfocitiche e nella macroglobulinemia
tossicità:
nausea e vomito, mielosoppressione con trombocitopenia e alopecia. Le prime due hanno caratteristica tossicità a carico delle mucose con mucosità e una caratteristica cistite emorragica( incidenza 5-10%), l’effetto è ridotto in presenza di adeguata idratazione, attenzione però perché il farmaco può dare la sindrome da inadeguata secrezione dell’ormone antidiuretico con rischi di intossicazione da acqua.
2. Etilenimine
Thiotepa: anche questo viene attivato per metabolizzazione a trietilenefosforamide (TEPA), si usa nel cancro della vescica, ed è spesso usato ad alte dosi nelle terapie di seconda linea nei pazienti che sono in ricaduta, la tossicità è prevalentemente ematologia come quella delle mostarde azotate.
3. Alchisulfonati
Busulfan (MYLERAN®), la sua caratteristica è che esplica praticamente esclusivamente una tossicità midollare, a basse dosi deprime la granulocitosi, così è usato nella fase cronica della leucemia mieloide cronica (CML). Si assume per os con una dose iniziale maggiore (2-8 mg/die) e per il mantenimento può essere sufficiente una dose di 1-3 mg/die. Può dare mielosoppressione, ma soprattutto altre tossicità come iperuricemia (per catabolismo delle purine) anche acuta in forma di gotta, una forma di Addison iatrogeno, ginecomastia, fibrosi polmonare, glossite.
4. Nitrosouree
Carmustina, in Italia è più usata la fotemustina (MUPHORAN®): è molto instabile e dopo essere stata iniettata ha emivita di soli 15-90 minuti, è usata nei linfomi, nei tumori del cervello (astrocitomi e metastasi), perché passa bene la barriera ematoencefalica, è anche usata nel mielosa maligno e nel mielosa multiplo. La tossicità si manifesta soprattutto come nausea e mielosoppressione
5. Triazeni
Dacrbazina (DETICENE®): è somministrata per via endovenosa ed è usata soprattutto per il mieloma maligno, ma anche per il Linfoma di Hodgkin e i sarcomi degli adulti. È parecchio emetizzante (incidenza del vomito fino al 90%), la mielopressione è in genere moderata, mentre è frequente una sindrome simil-influenzale con febbre, dolori, malessere generale e mialgie. Ulteriori efetti tossici sono a carico del fegato e del SNC.
ANTIMETABOLITI
1. Analoghi dell’acido folico
Meccanismo d’azione: l’acido folico è un elemento essenziale della dieta che fornisce gruppi per la sintesi dei precursori del DNA ed in particolare il timidilato e le purine. Il Methotrexato, principale farmaco della classe, inibisce la tetraidrofolato redattasi indispensabile per la produzione di cofattori usati nella sintesi delle purine
usi: il Methotrexato è un antineoplastico utilizzato nell’artrite reumatoide ed in altre patologia autoimmuni. Può essere somministrato sia per via endovenosa che per os. Come antineoplastico è usato nel coriocarcinoma ed altri tumori trofoblastici della donna dove è in grado da solo di portare a remissione nel 75% dei casi, è inoltre usato nei linfomi non-Hodgkin e nei carcinomi della mammella, della testa-collo, dell’ovaio e della vescica. Nell’osteosarcoma occorre usare alte dosi, pertanto si associa ad acido folinico per ridurne la tossicità. Nelle malattie autoimmuni le dosi sono assai più basse e lo scopo è quello di abbassare la risposta immune (effetto immunosoppressivo)
Esistono alcuni analoghi come il raltitrex (TOMUDEX®) usato soprattutto nel carcinoma del colon-retto.
2. Analoghi delle pirimidine
Meccanismo d’azione: agiscono sostituendosi alle pirimidine (timidina e citosina) nella sintesi del DNA e troncando l’allungamento della catena, così come fanno gli analoghi delle purine
usi: il 5-fluorouracile (5-FU), capecitabina (XELODA®), citosina arabinoside (ARACYTIN®), gemcitabina (GEMZAR®), tranne la citosina arabinoside che è impiegata soprattutto nella leucemia linfatica e granulocitica in fase acuta, gli altri sono usati in genere nei tumori solidi, 5-FU soprattutto nei tumori del digerente, colon e stomaco, ma anche ovaio, vescica e testa-collo, capecitabina nel tumore della mammella e gemcitabina nei tumori del polmone, della vescica ma anche del pancreas e dell’ovaio.
tossicità: soprattutto anoressia, nausea, stomatiti e diarrea che sono spesso considerati i segni che indicano il raggiungimento della dose massima tollerata, infatti la diarrea può assumere anche caratteristiche di evento fulminante con shock e morte; inducono anche mielosoppressione, la gemcitabina sembra la meglio tollerata.
3. Analoghi delle purine
usi: la mercaptopurina (PURINETHOL®), thioguanina e azatioprina, quest’ultimo usato quasi esclusivamente come immunosoppressore. Pentostatina (NIPENT®), fludarabina (FLUDARA®) e cladribina (LEUSTATIN®), sono in genere tutte usate nelle leucemie. Le prime, tranne mercaptopurina che ormai è assai poco usata perché meno efficace di altri farmaci, nella leucemia linfatica acuta e granulocitica acuta e cronica, mentre le ultime tre nella leucemia a cellule capellute, nella leucemia linfatica cronica e nel linfoma a piccole cellule.
tossicità: soprattutto mielosoppressione, ma anche nausea vomito e neurotossicità.
PRODOTTI NATURALI
1. Alcaloidi della vinca
meccanismo d’azione: inibizione del fuso mitotico
usi:
▪ vincrastina: leucemie pediatriche, nell’adulto linfomi
▪ vinblastina: carcinomi del testicolo e linfomi
▪ vinorelbina: carcinomi della mammella e tumori del polmone non a piccole cellule
tossicità: neurotossicità, costipazione e coliche addominali, alopecia, mielosoppressione, iponatriemia per inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, gotta da massiva distruzione di cellule
2. Tassani
meccanismo d’azione promuovono, piuttosto che inbire, la formazione dei microtubuli
usi
▪ paclitexel: carcinomi dell’ovaio, mammella, polmone dell’esofago, della vescica e di testa-collo
▪ docetaxel: carcinomi della mammella e dell’ovaio
tossicità neutropenia, neuropatie periferiche, reazioni allergiche all’infusione, bradicardia asintomatica.
3. Epipodophyllotossine
meccanismo d’azione: non interferiscono con la formazione dei microtubuli, ma si legano alla topoisomerasi II e ad DNA inducendo una rottura dell’elica
usi
▪ etoposide: tumori del testicolo, carcinoma a piccole cellule del polmone, linfomi non-Hodgkin, sarcoma di Kaposi nell’AIDS
▪ teniposide: leucemie linfoblastiche nei bambini refrattarie , glioblastomi e neuroblastomi
tossicità: leucopenia e trombocitopenia, nausea, vomito, stomatiti e diarrea, alopecia, reazioni allergiche e tossicità epatica
4. analoghi della Camptotecina
meccanismo d’azione: inibizione dell’attività della topoisomerasi I
usi:
▪ topotecan: tumori dell’ovaio e a piccole cellule del polmone, leucemie mielomonocitiche e sindromi mielodisplastiche
▪ irinotecan: tumori del colon-retto in fase avanzata
tossicità neutropenia e mielosoppressione, diarrea, mucositi, febbre, compromissione epatica e bradicardia asintomatica.