Fanno parte della categoria degli ansiolitici sedativi ipnotici
È una molecola formata dalla condensazione di un anello benzenico con un anello epinico (a 7 atomi di C) con 2 azoti (in posizione 1 e 4). Tutte le benzodiazepine devono avere in posizione 5 un fenile. Se manca il fenile (flumazenil) ha ancora affinità per il sito di legame ma non ha attività agonista. Gli azoti sono in 1 e 4. In posizione 7 devono avere un sostituente elettronegativo( cloro, fluoro, cromo, bromo..) con formazione ad esempio di Bromazepam (lexotan), flunitrazepam utilizzato come ipnotico,... Dal 1960 furono sintetizzate decine di benzodiazepine sia in USA che in Europa.
La prima ad essere sintetizzata fu il Clorziadepossido ( nome commerciale LIBRIUM), la seconda il Diazepam (VALIUM).
CLASSIFICAZIONE:
- in base alla durata d’azione
- in base all’emivita (oggi va per la maggiore):
• ultrabreve: 2-5h. ipnoinducenti: somministrata alla sera, alla mattina è già stata eliminata e quindi non si ha sedazione durante la giornata. Sono: il TRIAZOLAM (alcion) e il MIDAZOLAM (ipnovel). Questa si può utilizzare in anestesiologia perchè ne esiste un sale cloridrato che può essere somministrato per via endovenosa perchè è idrosolubile. Hanno emivita più breve perchè in posizione 1 e 2 hanno un anello triazolico o imidazolico. Se vengono ossidate l’anello si apre e non sono più attive.
• breve: 6-16 h ( dipende da che tipo di metabolizzatore è il soggetto). Sono: LORAZEPAM (tavor), OXAZEPAM (ansium), TEMAZEPAM(normison). Sono già ossidate in posizione 3. Quelle classiche vanno incontro prima ad un proceso ossidativo che in questo caso è la demetilazione poi idrossilate con formazione in metaboliti attivi e successivamente vengono inattivate tramite glucurono-coniugazione. I metaboliti attivi vennero brevettati e commercializzati: sono queste benzodiazepine ad emivita breve.
• lunga: 17-40 h. Sono: DIAZEPAM (valium) e CLORDIAZEPOSSIDO (librium) che vengono prima ossidate e poi glicurono-coniugate.
• molto lunga: 40-72 h. Sono: FLURAZEPAM (flunox). Ipnotico quindi se si assume il farmaco di sera, il paziente dorme ma vista l’emivita così lunga il giorno dopo sarà sedato.
- in base all’uso terapeutico prevalente
• ansiolitici
• sedativi
• ipnotici
• antiepilettici
• miorilassanti ad azione centrale
• nell’etilismo per sopperire alla down regulation dei recettori.
EFFETTI DELLE BENZODIAZEPINE
Potenziano gli effetti del GABA su GABAa quindi inibiscono l’eccitabilità di neuroni in determinati siti:
- effetto ansiolitico: a partire dall’amigdala (che fa parte del sistema limbico) importante per l’ansia e la paura e le vie correlate del sistema vegetativo
- effetto sedativo: in neuroni coinvolti nella vigilanza
- effetto ipnotico: in neuroni coinvolti nella vigilanza
- effetto antiepilettico (epilessia: aumentata eccitabilità neuronale in varie aree): inibizione foci neuronali
- effetto miorilassante: i muscoli scheletrici si rilasciano per la presenza di recettori GABAa sui motoneuroni
- nell’astinenza da alcol: potenziano GABAa che sono down-regolati.
USI:
-in campo anestesiologico: midazolam
-a scopo ipnotico: natrazepam, flurazepam, triazolam
-antiepilettico: diazepam nei momenti di crisi
-ansiolitici: lorazepam
-miorilassante: diazepam
-astinenza da alcol: nordiazepossido.
FARMACOCINETICA: sono biotrasformate a livello epatico. Sono stanze molto liposolubili e possono passare bene la barriera emato-encefalica. Si possono somministrare per os ed esistono alcune preparazioni somministrabili per via sublinguale (effetto rapido). Non esiste effetto di primo passaggio.
Se si somministrano con altre sostanze sedative:
- interazioni con etanolo:
--farmacodinamica: sommazione di effetti perchè favoriscono entrambi l’apertura del canale del cloro anche se agiscono su siti diversi. Si avrà quindi sovradosaggio con morte per depressione respiratoria
--farmacocinetica: in acuto l’alcol può inibire la metabolizzazione della B. Nell’etilista cronico, se il fegato funziona ancora, si ha una maggiore distruzione della B. (induzione).
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
- ansia: sensazione soggettiva di disagio che deriva dall’anticipazione di un pericolo, di una minaccia incombente. L’Amigdala fa parte del sistema limbico e in particolare il nucleo centrale dell’amigdale da cui partono cfibre che attivano varie aree:
-- ipotalamo laterale: tachicardia, sudorazione, pallore, dilatazione della pupilla (attivazione simpatica)
-- nucleo dorsale motore del vago: bradicardia, stimolazione minzione e defecazione, aumento della sensibilità all’acido cloridrico con formazione di ulcere (attivazione parasimpatica)
-- nucleo parabrachiale: difficoltà respiratorie
-- nucleo reticolare: STARTLE: induzione della motilità
-- nucleo paraventricolare: rilascio ACTH e ormoni corticosteroidi in risposta allo stress
- malattie psicosomatiche:
--cardiovascolari: coronaropatie, angine,..
-- gastroenteriche (colopatie)
-- dermatologiche
-- ginecologiche
- sindrome premestruale
- tics
- spasmi muscolari (miorilassanti-inibizione motoneuroni)
- epilessia
- alcolismo
- anestesiologia:
-- premedicazione: sera prima di un intervento chirurgico uso ansiolitico (ansiolisi e sedazione)
-- sedazione profonda: es in interventi endoscopici o piccoli interventi in anestesia locale. È preferito il midazolam perchè è iniettabile e perchè ha emivita ultrabreve. In svizzera e germania è in uso darli per antagonizzare la benzodiazepina stessa.
-- anestesia generale: in germania è utilizzata ad alte dosi per indurre la sedazione profonda in associazione ad un barbiturico come il tiopentale.
Una piccola dose di B mi dà un effetto ansiolitico mentre se aumento la dose ottengo una sedazione più o meno profonda fino all’ipnosi. Nell’intossicazione la sedazione è così profonda che diventa un coma reversibile cioè mano a mano che la B, con una cinetica più o meno veloce, viene eliminata, il soggetto riprende la vigilanza. Si può intervenire anche con l’antagonista (flumazenil) e in pochi secondi il paziente si risveglia.
VANTAGGI DELLE BENZODIAZEPINE RISPETTO AI BARBITURICI:
- migliore effetto ansiolitico (forse)
- minori effetti indesiderati
- minore depressione respiratoria
- minori rischi di letalità nell’intossicazione acuta. Va posta attenzione in pazienti con problemi respiratori
- scarsa induzione farmacometabolica. Alcuni barbiturici in particolare il fenobarbital sono attivi induttori
- minor rischio di dipendenza
- disponibilità di un antagonista recettoriale, il flumazenil.
EFFETTI INDESIDERATI
- Sedazione per tutti gli usi in cui queste sostanze non vengono appositamente usate. Quindi bisogna cercare di aggiustare la dose per evitare attivazione eccessiva. Attenzione alla guida di veicoli. In corso di trattamento cronico la sedazione va in tolleranza quindi tende a regredire.
- Depressione respiratoria ma non grave
- Potenziamento con altre sostanze ad attività sedativa ( antipsicotici, antidepressivi con attività sedativa, antistaminici)
- Reazioni paradosse: in certi soggetti adulti-anziani si hanno risposte in senso eccitatorio. Il paziente diventa aggressivo, con tendenza al furto, al disinibizionismo,...
- Eccessivo miorilassamento: cadute negli anziani che non hanno molta forza muscolare.
- Disturbi dell’equilibrio per presenza di una ricca rete gabaergica nel cervelletto
- Variazioni del peso corporeo
- Floppy-baby: bambino flaccido se la mamma in gravidanza ha assunto B.
- Diminuzione della libido. Al termine del trattamento eccessivo aumento.
- Amnesia anterograda nel dosaggio ipnotico (prima di commercializzarle una volta si facevano studi anche sull’effetto amnesico).
CONTROINDICAZIONI:
- insufficienza respiratoria di qualsiasi origine
- soggetti con apnea notturna (forti russatori, soggetti gravemente obesi con S di Pickwick,..), esiti anche letali
- miastenia gravis (patologia del recettore colinergico nicotinico sul muscolo scheletrico) si riduce la quantità di Ach perchè si inibisce il motoneurone con meccanismo gabaergico
- stati confusionali, miorilassamento
- tossicomani etilisti. C’è un’indicazione nell’astinenza da B perchè lì ci sono i recettori GABAa down-regolati dalla continua assunzione di alcol e quindi quando il soggetto sospende l’alcol i recettori si adattano molto male (i GABAa sono ipereccitati). Ma in un trattamento di un soggetto tossicomane non si danno B. perchè il soggetto può diventarne facilmente dipendente. Alcune B. possono dare effetti piacevoli nel soggetto che le assume per aumentata liberazione di dopamina nel centro del piacere (Acumbens) perchè viene disinibita l’attività di un neurone dopaminergico a questo livello.
- Gravidanza: le B. non sono teratogene ma, potenziando un sistema inibitorio, è preferibile non somministrarle in un bimbo che si sta sviluppando.
TOLLERANZA E DIPENDENZA
Le B. possono indurre sia dipendenza psichica che fisica con modificazioni della fisiologia dell’organismo. Se abbiamo degli animali a cui si mette a disposizione la B. e la possono assumere quando vogliono, si vede che non vengono a ripetere la somministrazione frequentemente; soltanto se l’animale viene trattato per via endovenosa e poi viene concesso l’accesso per via esterna si può vedere che c’è una certa dipendenza nell’animale.
Collegato è il fenomeno della tolleranza perchè se c’è dipendenza fisica vuol dire che ci sono state modificazioni nell’organismo. Tolleranza recettoriale: come si comporta il recettore delle B. (canale cloro) nel trattamento cronico? non è chiaro ma avendo a disposizione l’antagonista si è visto che nel soggetto trattato cronicamente con B., la somministrazione dell’antagonista induce una sintomatologia di segno opposto che caratterizza una sindrome da astinenza. L’antagonista fu scoperto nel 1980, quindi 20anni dopo la commercializzazione delle prime B., dalla Roche che lo scoprì come B. inefficace e solo successivamente scoprì che l’inefficacia era dovuta al fatto che questa sostanza era in grado di spiazzare la B. dai suoi recettori. Se un soggetto assume B. per un periodo piuttosto lungo (settimane) a dosaggi alti diventa tollerante con conseguente sintomatologia da astinenza (ansia, tensione muscolare, insonnia, nausea, vomito, ipercontrazione muscolare con dolori simil-influenzali e, in soggetti predispost,i convulsioni per eccessiva attività neuronale). I sintomi compaiono quando la quantità di farmaco nell’organismo, in seguito alla sospensione, decresce e le concentrazioni diventano insufficienti a determinare una stimolazione dei recettori. La sindrome da astinenza sarà più intensa con la somministrazione di B. ad emivita breve (lorazepam-tavor: 6-16h) rispetto a quelle con emivita lunga (diazepam-valium fino a 40h). Un paziente che vuole sospendere la terapia cronica con B. a durata d’azione breve deve prima sostituire la B con una ad emivita più lunga e poi gradualmente ridurre le dosi in modo che il recettore si possa gradualmente ripulire e non si verifichi la sindrome da astinenza. Vi è inoltre la comparsa di disturbi percettivi: iperestesie uditive, visive, olfattive, gustative. Anche le afferenze sensoriali sono controllate dai neuroni gabaergici che controllano che non ci sia un’eccessiva scarica neuronale. Rimuovendo questo treno, perchè il recettore GABAa è stato down-regolato, compare una sintomatologia da eccessiva attività afferente alla corteccia sensitiva. Quindi se si vuole ridurre la dipendenza bisogna:
- ridurre gradualmente la dose
- intraprendere una terapia di supporto (beta-bloccanti) e farmaci sedativi a diverso meccanismo d’azione (antipsicotici o neurolettici) che però potenziano l’inibizione quindi non possono essere quasi mai usati.
Questa sindrome d’astinenza è comparsa intorno al 1980 quindi per 20anni s’è fatto un uso clamoroso di B. chiamate comunemente anche tranquillanti o “oppio delle masse” in quanto usate indiscriminatamente dalle masse come antistress.
INDICAZIONE AL TRATTAMENTO: terapia sintomatica di episodi di ansia e stress. Ci sono situazioni che recedono spontaneamente senza l’utilizzo di questi farmaci che vanno utilizzati solo se i sintomi sono intollerati dal soggetto e interferiscono gravemente con le attività quotidiane. Bisogna comunque prevedere un trattamento limitato nel tempo e il soggetto non va sovradosato perchè può essere un metabolizzatore lento.
DURATA DEL TRATTAMENTO: dopo il 1980 alcuni studiosi ritenevano che il trattamento non dovesse durare più di 4 settimane altri dicevano 8 settimane, noi sappiamo che ci sono soggetti che fanno uso da molto tempo di B. e che ormai ne sono dipendenti; comunque il trattamento a lungo termine con questi farmaci, a causa dell’instaurarsi della dipendenza, non sono consigliati.
Vi sono disturbi d’ansia cronici in cui le B. non sono farmaci di prima scelta. Ad esempio nel disturbo d’ansia generalizzato e nei disturbi da stress post-traumatico diventano di prima scelta gli inibitori della ricaptazione della serotonina che sono farmaci antidepressivi, ma il trattamento deve essere lungo perchè a differenza delle B. l’effetto non è immediato. Hanno quindi tentato di introdurre un farmaco, il BUSPIRONE, che non dà effetto ansiolitico immediato ma nel cronico forse si, tuttavia non è mai entrato in uso terapeutico. Anche i beta-bloccanti sono utili nell’ansia quando c’è un eccesso di produzione di adrenalina che agisce sul recettore beta-adrenergico; antagonizzano la sintomatologia simpatica.
Gli antistaminici sono sedativi, se si vuole calmare un bambino sono da preferirsi in dosi adeguate, possibilmente però deve essere un antistaminico pulito perchè molte sostanze hanno sì affinità per il recettore dell’istamina ma anche per altre strutture come trasportatori della ricaptazione di amine, recettori per neurotrasmettitori e quindi c’è il rischio che questi bambini presentino effetti indesiderati e non previsti. C’è un metodo ansiolitico a disposizione di tutti: una modica quantità di alcol. Nei soggetti che abusano di alcol cominciano però anche tolleranze, assuefazioni ed euforia con liberazione di dopamina dal centro del piacere con conseguente dipendenza.