È in genere totalmente ignorata, al contrario è però molto frequente. Per verificarlo basta valutare questi dati: nel 1994 in USA su 33.125.492 ricoveri, 702.000 hanno subito reazione avversa da farmaci di cui 63.000 sono morti per la stessa (JAMA 279:1200-1205, 1995)
Dal settembre 1997 a settembre 1998 sono stati ritirati dal commercio 5 farmaci per gravi problemi di tossicità
- terfenadina (TELDANE®) antistaminico anti-H1 per aritmie ventricolari
- fenfluramina (PONDERAL®) simpaticomimetico indiretto amfetamino-simile per valvulopatie cardiache e ipertensione
- dexfenfluramina (GLYPOLIX®)analogo al precedente
- mibefradil (GUTRON®) simpaticomimetico diretto per ipertensione incontrollata
- bromfenac (DURACT®) FANS, simile al Voltaren per insufficienza epatica mortale
Il fatto è inevitabile, perché non è possibile accertare tramite le sperimentazioni pre-marketing se un farmaco è sicuro su tutti i soggetti data la naturale variabilità personale.
Il problema è ricordare la possibilità della patologia iatrogena e segnalare i casi di reazione avversa da farmaci a chi di dovere.

TOLLERANZA E INTOLLERANZA AI FARMACI
Sono tolleranti i soggetti che richiedono dosi superiori alla media per mostrare un effetto standard al farmaco
Sono intolleranti invece, i soggetti che richiedono dosi inferiori alla media per mostrare un effetto standard al farmaco.
INTOLLERANZA: in generale un paziente intollerante ad un farmaco risponde non solo a dosi più basse, ed in questo caso mostra sintomi di tossicità indotti in tutti gli altri soggetti da una dose più elevata di farmaco, ma in qualche caso manifesta invece risposte anomale alla somministrazione di una certa sostanza. In genere quando si parla di intolleranza si intende questa manifestazione, ossia una risposta inattesa e non legata al meccanismo d’azione del farmaco.
L’intolleranza può essere innata o idiosincrasica oppure acquisita o allergica.
La idiosincrasia ad un farmaco è dovuta ad una modificazione genetica dell’individuo il quale, nel suo corredo genetico, manca o ha rappresentata in misura insufficiente una certa attività enzimatica cosicché il farmaco non può essere utilizzato o eliminato dall’organismo ( ad esempio soggetti affetti da favismo- carenza di G6PD- o da carenza di colinesterasi, ecc..). Poiché si tratta di un’alterazione innata, essa ha le seguenti caratteristiche:
- si manifesta alla prima somministrazione, in modo inatteso e, se la somministrazione è ripetuta, si ripete in modo costante
- in genere si manifesta solo con la somministrazione di dosi terapeutiche.
L’allergia ad un farmaco è invece un fenomeno acquisito, in quanto la molecola di farmaco, che in alcuni casi si comporta come un aptene, legandosi a strutture proteiche dell’organismo, acquisisce le caratteristiche di un antigene completo e può stimolare una risposta anticorpale. Le caratteristiche della risposta allergica sono:
- non si manifesta mai alla prima somministrazione ma ad una qualunque dlle successive
- dopo la sensibilizzazione, si manifesta anche per somministrazione di dosi minime di farmaco.
TOLLERANZA: il termine si applica in quei casi in cui la presenza prolungata di un farmaco nel suo sito d’azione sposta verso destra la curva dose-risposta, cioè si osserva una diminuzione dell’effetto con la somministrazione di dosi terapeutiche; in genere la risposta normale si ottiene aumentando la dose. Il fenomeno si osserva con molti farmaci somministrati in modo cronico e ciò per il fenomeno dell’adattamento tipico dell’organismo umano. Solitamente si distinguono due tipi di tolleranza mediati da meccanismi diversi:
- tolleranza metabolica ( o farmacocinetica)
- tolleranza recettoriale (o farmacodinamica o funzionale)
La tolleranza farmacocinetica può associarsi ad una variazione, conseguente all’uso protratto del farmaco, dell’assorbimento, della distribuzione o dell’eliminazione; ma il fenomeno più noto è quello legato all’induzione della metabolizzazione. Il farmaco è in grado di stimolare la produzione di enzimi microsomiali epatici (ossidasi a funzione mista citocromo-dipendenti) che lo metabolizzano, ciò ne accelera l’eliminazione accorciandone l’emivita. Il fenomeno richiede tempo per manifestarsi perché implica una sintesi proteica quindi è maggiormente evidente nelle terapie protratte (es. un antiepilettico come il fenobarbital stimola la produzione di CYT3A4 che porterà ad un effetto minore dei farmaci che vengono metabolizzati da questo citocromo. Il paziente potrà risultare così “tollerante” anche per altri farmaci).
La tolleranza recettoriale rappresenta invece un “adattamento” delle cellule bersaglio del farmaco alla sua azione, cosicché esse agiscono in misura minore alla presenza di concentrazioni uguali di farmaco. Le ipotesi per spiegare questo effetto si basano sull’azione cronica del farmaco sui suoi recettori e sono sostanzialmente due:
- aumento dell’espressione dei recettori (up-regulation) sulla superficie della cellula. Questo meccanismo è ipotizzato solo per i farmaci antagonisti di sostanze endogene, un aumento del numero o della sensibilità dei recettori all’agonista ridurrebbe l’azione inibitoria dell’antagonista ( es. beta-bloccanti)
- l’ipotesi più importante è quella di una desensibilizzazione (down-regulation) dei recettori ai farmaci agonisti. Essa può avvenire in un tempo molto breve ed in questo caso è indicata con il termine di tachifilassi (si instaura in ore o giorni) oppure in tempi più lunghi ed in questo caso vengono avanzate due ipotesi:
▪ una diminuzione del numero di recettori che verrebbero internalizzati per endocitosi della membrana
▪ un’alterazione di un componente del sistema recettoriale.

FATTORI CHE MODIFICANO GLI EFFETTI DEI FARMACI
- Età del paziente modifica la cinetica. I bambini hanno un contenuto di acqua superiore a quella dell’adulto (70% contro 60%). L’anziano va fisiologicamente incontro ad una diminuzione dell’efficienza del sistema renale, per riduzione del numero di nefroni, con conseguente riduzione dell’escrezione di farmaci.
- Sesso importante in relazione al fatto che le donne hanno variazioni ormonali spiccate. Le reazioni avverse ai farmaci sono più comuni nelle donne in quanto nelle sperimentazioni sui farmaci vengono preferiti i maschi che non presentano problemi di interferenza con la gravidanza.
- Modalità di somministrazione (via e tempo)
- Razza: gli afroamericani presentano maggiore resistenza, per esempio, verso i farmaci antiipertensivi.
- Tipo morfologico (peso e superficie corporea): nell’obeso aumenta la massa grassa quindi i farmaci liposolubili si depositano più facilmente creando problemi di tossicità (attenzione agli antineoplastici)
- Fattori genetici (idiosincrasia)
- Reattività del sistema immunitario (allergia)
- Ritmi biologici: per esempio la secrezione di cortisolo è massima nelle prime ore del mattino e minima nel pomeriggio; durante la somministrazione di cortisone si cerca di rispettare questo ritmo
- Presenza di altre patologie
- Forma farmaceutica: ad esempio è preferibile somministrare le benzodiazepine sottoforma di gocce in quanto essendo già sciolte hanno un effetto più immediato
- Interazioni tra farmaci
- Fattori esterni.