Tradizionalmente fu classificata un po’ di anni fa in vari sottotipi:
- simplex
- ebefrenica
- catatonica
- paranoide
C’è dissociazione, autismo, ambivalenza affettiva.
• Nella forma paranoide sono presenti sintomi positivi come deliri, allucinazioni uditive ecc..
• Nella forma catatonica ci sono anche sintomi negativi come arresto motorio, negativismo estremo, mutacismo, posture fisse, movimenti stereotipi,..
Poi ci sono altre forme:
• Nella forma disorganizzata si ha disorganizzazione dell’eloquio, del comportamento, emotività inadeguata,..
• Forma residua
in questa malattia è coinvolta la cognizione, l’emotività e il comportamento.
Bisogna fare una distinzione tra sintomi positivi e sintomi negativi. Questa distinzione, per il farmacologo, è molto importante perchè è più facile trattare i sintomi positivi con i neurolettici o antipsicotici, che hanno essenzialmente un’azione sedativa, piuttosto che i sintomi negativi.
- sintomi positivi: distorsione della realtà e disorganizzazione del pensiero (allucinazioni, deliri, comportamento bizzarro)
- sintomi negativi: appiattimento affettivo ed ideomotorio (impoverimento affettivo, alogia, abulia, apatia, asocialità, anedonia)
- disturbi cognitivi: deficit della memoria di lavoro, del mantenimento dell’attenzione, delle funzioni esecutive.
La malattia ha un picco d’esordio in età giovanile con sintomi positivi. È un disturbo cronico:
• nel 20% recupero
• nel 70% recidivante (remittente o progressivo).
I sintomi negativi rispondono meno alla terapia con antipsicotici tipici infatti con l’antagonismo dei recettori della dopamina viene a mancare l’effetto attivante di questo neurotrasmettitore. Sono più idonei quindi gli antipsicotici atipici in quanto non sono così efficaci nell’antagonizzare questi recettori.
L’eziologia è multidimensionale:
- predisposizione genetica
• nei gemelli monozigoti il tasso di concordanza è del 47% mentre nei dizigoti è del 17%.
• Vi sono teorie monogeniche, oligogeniche e poligeniche
• la schizofrenia è geneticamente eterogenea
- teorie sociali
• patogenesi famigliare: ci sono forme schizofrenogenetiche
• madre schizofrenogenetica
• paziente designato
• comunicazione ambivalente: non può rispondere in nessun modo e risponde con una patologia
- teorie psicodinamiche: meccanismi regressivi di proiezione,, negazione, scissione
- teorie biologiche: alterazioni della neurotrasmissione
Il trattamento è multidimensionale con farmaci, supporto psicoterapico, comunità, terapia famigliare,...
Il trattamento farmacologico è incentrato sugli antipsicotici (neurolettici) chiamati fino a 40anni fa tranquillanti maggiori (quelli minori erano le B.) i quali antagonizzano i recettori D2 della dopamina, i recettori alfa1 adrenergici, recettori muscarinici, istaminergici, serotoninergici 5–HT-2A.

TEORIA DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA
Basata su:
- criterio ex adiuvantibus (meccanismo d’azione delle sostanze adiuvanti): gli antipsicotici sono anche antagonisti dopaminergici. Si è notato che c’è una stretta correlazione tra le concentrazioni nell’organismo dell’antipsicotico e la loro capacità in vitro di legarsi e antagonizzare il legame della dopamina ai recettori D2 (questo non è vero per i recettori D1).
- Psicosi da amfetamina: soggetti che sono andati in sovradosaggio da amfetamina (è in grado di liberare dopamina nel SNC) manifestano, nell’intossicazione acuta, dei sintomi di agitazione, paranoia e deliri che, a volte, anche psichiatri esperti non riescono a distinguere da una crisi di agitazione schizofrenica. Quindi la dopamina risulta coinvolta in questa malattia.
Possono essere coinvolti anche altri neurotrasmettitori:
• glutammato: è un neurotrasmettitore eccitatorio. Nella schizofrenia ci sono allucinazioni. Tra le sostanze allucinogene ci sono sostanze che sono antagoniste dei recettori NMDA del glutammato come la Ketamina e la Fenciclidina
• GABA: è stato proposto che ci sia un deficit selettivo di GABA nella corteccia frontale così che questi soggetti sarebbero invasi da stimoli esterni che non vengono correttamente filtrati con conseguente perdita di attenzione selettiva. Negli anni ’70 in Germania tentarono di potenziare l’attività gabaergica per frenare la schizofrenia.
• serotonina: gli antipsicotici atipici sono antagonisti per il recettore della serotonina 5-HT-2°. Inoltre ci sono degli allucinogeni come la LSD che sono agonisti di questo recettore.
La schizofrenia è una patologia estremamente eterogenea, sotto la cui denominazione vengono racchiusi disturbi caratterizzati da sintomi molto diversi tra loro (sintomi positivi, sintomi negativi e disturbi cognitivi). Non può essere considerata una malattia di un singolo sistema neurotrasmettitoriale: è plausibile ipotizzare che alterazioni a carico di diversi neurotrasmettitori e soprattutto variazioni nella reciproca modulazione di tali sistemi possano determinare le disfunzioni che caratterizzano la malattia. È lecito presupporre che i differenti sintomi siano imputabili a disfunzioni biologiche a carico di neurotrsmettitori quali dopamina, serotonina, glutammato e GABA in specifiche strutture cerebrali. I sintomi positivi, delirio e allucinazioni sono caratteristici della schizofrenia, ma vengono anche in altre patologie psichiatriche, che includono il disturbo bipolare (psicosi maniaco-depressiva) e la mania, il disturbo schizoaffettivo, la depressione psicotica, le psicosi da sostanze d’abuso (psicostimolanti) e neurologiche come la malattia di Alzheimer. I sintomi negativi (ritiro sociale, mancanza di iniziativa,..)sono riscontrati nella depressione maggiore e nelle fasi depressive del disturbo bipolare, nella schizofrenia, nel disturbo schizoaffettivo.
La DOPAMINA è una catecolamina (è la prima nella sintesi)che viene sintetizzata a partire dalla tirosina ad opera della tirosina-idrossilasi (nei neuroni catecolaminergici della midollare del surrene), interviene la decarbossilasi e si forma la L-DOPA (aminoacido diretto precursore della dopamina) che viene convertita in dopamina ad opera di un’altra decarbossilasi nel neurone dopaminergico (la dopamina beta-idrossilasi nel neurone noradrenergico la trasforma in noradrenalina). La dopamina liberata agisce su recettori dopaminergici:
- D2, D3, D4 sono accoppiati ad una proteina G inibitoria con conseguente ridotta produzione di cAMP (presinaptici inibitori)
- D1, D5 aumentano la produzione di cAMP.
Le funzioni della dopamina:
♦ in periferia funge essenzialmente da precursore della noradrenalina (nervi simpatici) e adrenalina (midollare del surrene). Possibile interazione in certi distretti.
- effetti cardiovascolari:
• recettori D1 su miociti di vasi renali e splacnici (aumenta cAMP e vasodilatazione)
• recettori D2 presinaptici su neuroni simpatici diminuiscono il cAMP e inibiscono la liberazione di noradrenalina quindi danno vasodilatazione; a livello del surrene inibisce il rilascio di aldosterone indotto dall’angiotensina 2 e quindi ha effetto natriuretico. Questi recettori si trovano anche a livello delle terminazioni colinergiche e quindi inibiscono la motilità intestinale. Gli antagonisti sono quindi procinetici (domperidone).
A concentrazioni elevate la dopamina stimola anche recettori beta a livello cardiaco e a concentrazioni ancora maggiori i recettori alfa adrenergici.
L’effetto della dopamina termina rapidamente perchè:
- viene ricaptata con un trasportatore specifico da un neurone dopaminergico
- viene metabolizzata a livello sinaptico dalle cotecolamin-metiltransferasi che la metossilano e diventa metossietilamina che è inattiva. Nei neuroni può venire metabolizzata anche dalle MAO B che la deaminano (nel Parkinson possono essere utilizzati inibitori delle MAO B)
♦ Le vie monoaminergiche centrali (le principali monoamine sono dopamina, noradrenalina e serotonina) sono delle vie a proiezione diffusa cioè a partire dal tronco encefalico proiettano a varie aree cerebrali. Qui i neuroni sono pochissimi (qualche decina di migliaia) ma, proiettando a tutte le aree cerebrali e avendo varie varicosità lungo il percorso, controllano o modulano la funzione di numerose cellule e numerose funzioni vitali mediante stimolazione di specifici recettori che di solito sono accoppiati a proteine G (ad eccezione del recettore per la serotonina 5-HT-3). È una sorta di modulazione a lunga scadenza rispetto ai fenomeni di neurotrasmissione superveloci che avvengono, ad esempio, a livello della trasmissione colinergica o del glutammato o gabaergica. La trasmissione monoaminergica in generale è il target di importanti psicofarmaci e anche neurofarmaci.
A partire dal mesencefalo, da vari nuclei neuronali chiamati A8, A9, A10, A12, vi sono corpi cellulari di cellule monoaminergiche che mandano fibre che vanno:
- allo striato (via extrapiramidale) ai gangli della base. Qui la dopamina facilita il movimento. La carenza di dopamina dà sintomi tipo-Parkinson (si ha vero Parkinson se i neuroni degenerano).
- sistema mesolimbico: dal tetto del mesencefalo partono fibre dopaminergiche che vanno al nucleo acumbens, che è al limite tra sistema limbico e lo striato (probabilmente fa parte dello striato), chiamato “centro del piacere” coinvolto nel provare sensazioni piacevoli, nella ricerca di sensazioni piacevoli e nella iniziazione di azioni finalizzate alla ricerca di una soddisfazione. È coinvolto anche nel tono dell’umore infatti nella depressione c’è una tipica incapacità di provare piacere. Sostanze in grado di aumentare la stimolazione a livello di recettori D2 dopaminergici in questa sede (ad esempio cocaina e amfetamina) danno euforia.
- alla corteccia (sistema meso-corticale) coinvolta in processi ideativi e cognitivi. Aumenta la vigilanza e, a livello sia extrapiramidale che mesocorticale, è coinvolta in comportamenti stereotipi, aggressivi (eccessiva liberazione di dopamina dà aggressività) e manifestazioni di tipo paranoico(esempio nelle allucinazioni da farmaci).
- all’ipotalamo: importanti funzioni basilari per l’organismo:
• controllo del consumo di cibo: sia la stimolazione dopaminergica che serotoninergica riducono il consumo di cibo ma con una differenza: la dopamina inibisce la fame (farmaci anoressizzanti come i derivati amfetaminici agiscono con lo stesso meccanismo d’azione-fentarmina); la serotonina invece stimola la sazietà (il soggetto inizia a mangiare ma si ferma abbastanza presto).
Riguardo al controllo di altre azioni dopamina e serotonina sono opposte.
• riduce la temperatura corporea alterando il set-point del centro termoregolatore. Al contrario la serotonina innalza la temperatura corporea.
• aumenta la libido e l’attività sessuale. Un aumento di stimolazione serotoninergica invece, la riduce
- all’ipofisi: la dopamina controlla, tramite il recettore D2, la sintesi e la liberazione di prolattina. La dopamina arriva dall’eminenza mediana liberata da terminazioni dopaminergiche nei capillari e va nel circolo portale raggiungendo l’ipofisi dove inibisce la produzione di prolattina. Nei prolattinomi si può intraprendere una terapia con un agonista dopaminergico per inibire l’eccessiva produzione di prolattina.
- all’area postrema: la dopamina stimola il centro del vomito (farmaci antiemetici sono antagonisti dei recettori dopaminergici).