I geni importanti per lo sviluppo delle immunodeficienze possono essere presenti spesso sul cromosoma X e sono di norma trasmesse dalla madre al figlio maschio per le ragioni ben note legate all'unicità del cromosoma X nel maschio.

Le immunodeficienze sono patologie caratterizzate da alterazioni dello sviluppo maturativo a carico sia delle cellule della linea mieloide sia delle cellule della linea linfoide; difetto maturativo che si può esplicare o durante l’emopoiesi stessa o durante le successive fasi di sviluppo. Un’ immunodeficienza incompatibile con la vita è la disgenesia reticolare: a carico della staminale totipotente, progenitrice assoluta; questa alterazione impedisce la maturazione successiva per cui non si hanno nè linea mieloide nè linfoide. A vari stadi di maturazione poi possiamo avere le varie possibili alterazioni. Verso la linea mieloide possono essere presenti difetti numerici, per cui il difetto maturativo proliferativo porta ad un numero insufficiente di cellule rispetto al normale, oppure difetti funzionali (per esempio legati ad espressione di molecole di superficie). Nella linea mieloide emblematica è la malattia granulomatosa cronica, difetto di funzione dei fagociti che perdono la loro capacità di distruzione dei patogeni fagocitati. Se ci spostiamo sulla linea linfoide, invece, possiamo avere difetti che riguardano o esclusivamente i linfociti B, con tutta una serie di deficit anticorpali, oppure i T ( sindrome di Di George e Immunodeficienze Severe Combinate (S.C.I.D.), così chiamate in quanto il difetto dei T porta come conseguenza il difetto anche della risposta umorale).
Le immunodeficienze sono malattie che si evidenziano precocemente, sono congenite; ciò nonostante nei primi mesi di vita il neonato vive di rendita con gli anticorpi della madre, quindi solo quando questa protezione viene meno ed il Sistema Immunitario deve autonomizzarsi, iniziano ad evidenziarsi i difetti. Il segno clinico principale è l'aumentata sucettibilità alle infezioni da parte di germi che normalmente non hanno una grande patogenicità per il soggetto normale (debellati spontaneamente magari con l'ausilio di terapia antibiotica standard).
Spesso il patogeno che determina l'infezione ci indirizza su qual è il compartimento immunitario compromesso: per esempio un infezione da enterovirus ci fa sospettare un deficit anticorpale perchè gli anticorpi sono quelli più attivi contro questo tipo di microrganismo; un'infezione ricorrente da funghi o batteri, come salmonella, molto più facilmente si avranno difetti dell'immunità cellulo-mediata.
Sono note un centinaio di immunodeficienze ereditarie; ma la maggior parte sono rare. L'incidenza globale è di 1 su 5000 nati vivi. L'immunodeficienza più frequente in assoluto è il deficit selettivo di IgA. Tecnologie molecolari molto avanzate ci hanno permesso di capire davvero qual è il difetto genetico che determina la malattia.
Classificazione
Si distinguono immunodeficienze primitive o congenite su base ereditaria che possono colpire vari tipi cellulari a vari livelli della risp immune, e immunodeficienze acquisite che possono essere su base infettiva o dovute a trattamenti farmacologici (chemioterapia antineoplastica).
Ancora una classificazione è considerare sindromi da immunodeficienza e distinguerle da sindromi con immunodeficienza. Nelle prime tutti i sintomi che si manifestano sono la conseguenza diretta dell'alterazione del Sistema Immunitario: classico esempio è l'agammaglobulinemia di Bruton che è un difetto che blocca i linfociti B ad un determinato stadio maturativo impedendo anche la produzione di anticorpi. Invece le sindromi con immunodeficienza sono dominate da sintomi extraimmunitari che però presentano anche difetto immunitario.
□ Deficit del complemento
Un difetto a carico di qualsiasi componente del complemento comporta due problemi:
- una maggior suscettibilità ad alcuni tipi di infezioni
- smaltimento dei complessi.
Nel caso di difetti di C3 o dei primi componenti della via alternativa del complemento la conseguenza principale è la maggior sensibilità ad infezione da batteri extracellulari in particolare da piogeni. Se invece i difetti sono dei primi componenti della via classica si compromette di più la processazione degli immunocomplessi e lo smaltimento dei frammenti delle cellule apoptotiche con conseguente instaurarsi di malattie da immunocomplessi Sempre a carico di fattori sierici possiamo avere anche difetti che riguardano la lectina che lega il mannoso: dato che questa, così come la Proteina C-reattiva, ha funzioni opsonizzanti contro certi batteri nella risposta innata, ovviamente tali difetti portano ad infezioni. Infine difetti che riguardano il MAC (complesso di attacco alla membrana) si associano a maggior suscettibilità a certi ceppi soprattutto a neisserie (meningite e gonorrea).
□ Difetto dei fagociti
Possiamo dividerli in due grosse categorie (difetti numerici e difetti funzionali). Se mancano del tutto i neutrofili non c'è compatibilità con la vita.
Difetti funzionali
- Difetti di adesione (L.A.D. leucocyte adhesion deficiency). In questo caso la
suscettibilità è maggiore da piogeni. Non compromette solo i fagociti ma può interessare anche l'adesività di cellule citotossiche al bersaglio, oppure può interferire con il processo di produzione anticorpale perchè altera i meccanismi di formazione del coniugato Thelper-linfocita B. La classica manifestazione clinica è rappresentata da infezioni batteriche e un rallentamento notevole della guarigione dalle ferite. Sono descritti 2 tipi principali di LAD:
- tipo 1 riguarda un difetto di espressione di catena 2 delle integrine leucocitarie
- tipo 2 riguarda l'espressione di un'altra integrina leucocitaria: il ligando di E e P selectine
ne consegue in automatico, in ambo i casi, un difetto nell'extravasazione.
Le integrine leucocitarie sono eterodimeri costituiti da una catena  comune (CD18) che si lega ad una catena specifica per ciascun tipo integrina. Tre tipi diversi di catena specifica sono CD11a, b e c. LFA1 è una delle integrine principali: è formata da CD18 (parte comune) e da CD11a, lega ICAM1 e ICAM2. CR3, altra integrina, comprende CD18/CD11b e poi CR4 (CD18/CD11c). CR3 e CR4 sono espresse da granulociti e monociti e legano C3b del complemento attivato. Attraverso questo legame permettono a queste cellule di captare patogeni opsonizzati dal complemento. CR3 sembra essere il più importante recettore dei granulociti attivati. Attraverso CR3 il granulocita riesce anche ad attivare le vie metaboliche che generano superossidi. CR3 e CR4 possono essere espressi anche dalle NK ed hanno ruolo importante nella citotossicità. Il gene difettoso è nel cromosoma 21. La terapia per il bambino è il trapianto di midollo istocompatibile; l'attecchimento è facilitato proprio perchè è insufficiente l’espressione di LFA1 con diminuzione della risposta citotossica di rigetto. Per la diagnosi oggi ci sono analisi citofluorimetriche con anticorpi monoclonali: si va ad identificare la presenza o meno di un'integrina sulla superficie e poi si analizza con citofluorimetro.
- Difetti di chemiotassi. Molto frequenti nelle immunodeficienze primitive. Va ricordata la sindrome del leucocita pigro che è la prima descrizione di un difetto primitivo strettamente legato alla capacità di movimento del leucocita. Altri difetti importanti sono le alterazioni del complemento con ridotta produzione di fattori ad attività chemiotattica (C3a, C5a, C5b67)
- Malattia granulomatosa cronica.Legata all'incapacità di digerire i batteri fagocitati per mancata produzione di anione superossido (radicale libero dell’ossigeno). Infezione da patogeni sia intra che extra cellulari con formazione di granulomi. Nel 60% dei casi è recessiva e legata al cromosoma X. Può essere anche autosomica nel restante 40%. Le manifestazioni cliniche sono infezioni da germi aerobi produttori di catalasi. Si hanno lesioni granulomatose multiple disseminate che possono arrivare anche ai polmoni. Il difetto genetico compete al complesso enzimatico della NADPossidasi (formato da diverse subunità enzimatiche) che ha il compito di convertire l’ossigeno in superossido e in perossido d’idrogeno (la comune acqua ossigenata). Durante la produzione dei metaboliti dell’ossigeno ad azione battericida, è richiesto dai fagociti un aumento di consumo dell’ossigeno stesso. Il fagocita attivato dall'ingestione, assembla al proprio interno le subunità enzimatiche e attiva l’enzima che trasforma l’ossigeno in anione superossido. La superossido dismutasi poi converte il superossido in perossido di idrogeno che viene coniugato con ipoclorito e radicali idrossilici dalla perossidasi. Tutto questo consente la distruzione all'interno del fagosoma del patogeno. Un complesso che fa parte della catena NADPHossidasi è il citocromo B558, una emoflavoproteina, costituita da 2 gruppi eme e due gruppi FAD. Presentando varie subunità, ciascuna può essere soggetta a difetto.
Nel 60% dei casi descritti la mutazione è a carico della subunità gp91 del complesso enzimatico di cui prima, gene presente sul braccio corto del cromosoma X. Invece le varianti autosomiche sono dovute ad altre subunità che mappano sul braccio lungo del cromosoma 7 o 1. Le forme più gravi riguardano gp91 e gp22. La diagnosi può essere condotta attraversoil test al nitroblu di tetrazolio: è un test di fagocitosi in cui si isolano i fagociti e si mettono a contatto con particelle opsonizzate di questa sostanza incolore; se in seguito alla fagocitosi si formano superossidi, quindi il fagocita funziona, il tetrazolio si riduce a formazano ed assume un colore blu. L'identificazione di molti geni che codificano l’immunodeficenza consente oggi diagnosi pre-natale.
- Difetti di G6PD (enzima chiave nello shunt degli esoso monofosfati)Alterazioni della catena respiratoria della cellula ed infezioni che tendono a cronicizzare.
- Difetti di mieloperossidasi. Difetti di enzimi lisosomiali con incapacità da parte del fagocita di uccidere i batteri fagocitati.
- Sindrome di Chediak-Higashi . anche qui maggiore suscettibilità ad infezioni da batteri intra ed extra cellulari con formazione di granulomi.
Difetti numerici:
● Neutropenie primarie
Sono difetti intrinseci alla linea mieloide. Difetti maturativi oppure difetti nell'immissione in circolo di nuovi elementi. Le manifestazioni cliniche sono date da infezioni ricorrenti della cute e delle mucose: foruncoli, ascessi, gengiviti. I patogeni coinvolti sono gram+ come st. pneumoniae, s. aureus e gram- come E.coli, Klebsiella e Pseudomonas oppure tra lieviti Candida e Aspergillus.
Tra queste ricordiamo: neutropenia congenita severa e neutropenia ciclica.
La neutropenia congenita severa può essere ereditata sia come tratto dominante che come tratto recessivo, si hanno conte di neutrofili basse e per la sopravvivenza del malato è necessario il trapianto di midollo.
La neutropenia ciclica è dominante e presenta oscillazioni nel numero dei neutrofili circolanti; il ciclo è di 21 giorni: si alternano situazioni di norma a situazioni estreme con abbassamenti anche notevoli del numero. Altre componenti ematiche possono fluttuare in questo arco di tempo in maniera molto meno evidente. La n. ciclica è stata identificata come difetto nel funzionamento non corretto di un enzima del neutrofili: l’elastasi che causa produzione di proteine non funzionanti con conseguenti alterazioni della maturazione.
Tra neutropenie ricordiamo ancora la Sindrome di Kostman difetto autosomico recessivo; è un difetto maturativo in cui la staminale mieloide non va oltre lo stadio del promielocita. Al di là del fatto che la produzione di G-CSF è normale ed anche i recettori per questa citochina sono normali, si pensa che un difetto molecolare impedisca la trasduzione di segnale in seguito allo stimolo del G-CSF. La terapia anche qui è il trapianto. Per evidenziarla è possibile praticare il test dell'idrocortisone che valuta la riserva midollare di granulociti e se il paziente è in grado di immettere in circolo un numero adeguato di neutrofili. La procedura è semplice occorre determinare il numero assoluto di neutrofili circolanti (livello basale), poi si somministrano 200 mg di idrocortisone e si valuta in tempi differenti il numero assoluto dei neutrofili circolanti: se aumenta di almeno 7 volte rispetto al livello basale significa che nel midollo sono presenti neutrofili che possono essere mobilizzati, se invece questo non accade si può essere in presenza di questa sindrome.
● Neutropenie secondarie
Siamo nell'ambito delle immunodeficienze acquisite; possono comparire in pazienti neoplastici sottoposti a chemio o radioterapia, oppure in pazienti affetti da patologie autoimmuni come il Lupus Eritematoso Sistemico (anticorpi contro DNA, istoni...)oppure nella S. di Sjogren. Nei bambini possono poi essere secondarie anche ad infezioni virali anche non gravi come da EBV o CMV.
□ Deficit anticorpali
L'agammaglobulinemia legata al cromosoma X o Malattia di Bruton è stata scoperta nel '52 da un medico inglese Bruton ed è stata la prima immunodeficienza ereditaria descritta. Mancano gli anticorpi in quanto il difetto maturativo blocca i linfociti allo stadio di pre-B e a livello linfonodale si evidenzia un’assenza dei follicoli. Il gene difettoso è sul braccio lungo del cromosoma X. Le infezioni ricorrenti sono dovute a piogeni, si ha sepsi, infezioni respiratorie gravi anche da haemophylus, sensibilità elevata anche agli enterovirus. Questi ultimi penetrano a livello intestinale dove normalmente sono neutralizzati da IgA delle mucose. Il difetto è a carico della proteina btk (bruton tirosin chinasi) essenziale nella trasduzione del segnale per l’avanzamento maturativo. Nel linfonodo malato di Bruton l'architettura è sovvertita: atrofia della corticale, mancano strutture follicolari e si ha ipertrofia della zona paracorticale. Diagnosi di laboratorio: mancano Ig sieriche, assente risposta alle vaccinazioni, biopsia linfonodale. I bambini possono all'inizio non avere problemi perchè ereditano Anticorpi materni. I linfociti T sono normali sia da un punto di vista numerico che funzionale: possiamo valutarne la funzionalità del T con i normali test cutanei di ipersensibilità. Il gene è stato clonato e la mutazione identificata. La terapia può essere basata su somministrazione di Immunoglobuline umane normali.
□ Altri deficit anticorpali: cenno a Iper IgM
Anche questo è un difetto X-linked. Manca il classico switch isotipico verso le altre classi. La risposta primaria è dovuta alle IgM, che qui sono iperprodotte. E’ una patologia dovuta alla mutazione per gene che codifica CD40ligando espresso da linfociti B, non è possibile quindi l’interazione con il CD40 espresso dai T CD4+ con conseguente impossibilità di riassortimento isotipico. Non si formano centri germinativi, non si ha ipermutazione somatica e l'affinità degli Anticorpi non cresce.
□ Difetti severi combinati - SCID
- Difetto degli enzimi RAG1 e RAG2, difetto che si colloca precocemente nella linea maturativa linfoide in quanto altera le prime fasi a cui vanno incontro sia i B che i T per generare il recettore per l’antigene, attraverso un processo di riarrangiamento sia delle Immunoglobuline che del TCR
- Difetti di ADA (adenosindeaminasi) di PNP (purinanucleotidilfosfatasi) che inducono accumulo di metaboliti purinici tossici per i linfociti, riguarda la cosiddetta via di salvataggio delle purine e interessa sia i linfociti B che i T.
- Deficit della catena gamma comune dei recettori per un gruppo di citochine tra cui IL2,4,7,9,15. Per sottolineare il fatto che l’difetto colpisce sia la popolazione B che la T è opportuno ricordare che ad esempio IL7 si trova sia nella maturazione dei linfociti T che dei B.
- Difetti di espressione delle MHC che - siamo già oltre la maturazione ossia siamo già nella fase di risposta – compromettono la giusta presentazione dell'Antigene alla cellula T da parte delle APC.
Per quanto riguarda le manifestazioni cliniche si nota che sono tutte abbastanza sovrapponibili. La malattia si manifesta con infezioni gravi ricorrenti, viene compromessa molto di più l'immunità specifica che non l'innata e quindi le infezioni sono più imponenti e difficili da debellare. Infezioni dell'apparato respiratorio (polmoniti), gastroenterico (a volte diarree intrattabili), candidosi orale. Bambini affetti da una qualsiasi di queste forme di SCID difficilmente rispondono ai vaccini e se vengono infettati da virus come EBV possono anche avere come conseguenza proliferazioni policlonali incontrollate a carico dei pochi linfociti B residui che possono eventualmente portare a malattie di tipo linfoproliferativo.
Per quanto riguarda le SCID che compromettono entrambe le linee, esse rappresentano il 20-25 % di tutte le immunodeficienze, sono ereditate di solito come forme autosomiche recessive e sono difetti maturativi prevalentemente dovuti ad alterazioni a carico di geni che codificano per enzimi di ricombinazione.
- Sindrome di Di George fa parte di quel gruppo di sindromi che sono associate ad altri difetti importanti non di tipo immunologico (sindromi con immunodeficienza) e l'immunodeficienza è uno degli effetti collaterali. La sindrome di Di George è caratterizzata da un difetto di sviluppo embrionale che riguarda 3° e 4° tasca branchiale da cui origina l'epitelio timico a partire dalla 6° settimana di gestazione. Tutto ciò che si sviluppa da quello è difettoso: non si ha quindi sviluppo del timo delle paratiroidi dell'arco aortico e di certe parti del volto per cui il bambino in cui si identifica un'immunodeficienza di questo tipo normalmente arriva all'osservazione clinica per problemi cardiaci, dismorfismi facciali e spesso il cardiochirurgo che corregge il difetto cardiaco si rende conto durante l'intervento che è presente il timo. Si avrà inoltre ipocalcemia neonatale per assenza di paratormone.