L’immunità innata è la nostra prima barriera difensiva ed è costituita da vari tipi cellulari:i macrofagi, le cellule dendritiche, i linfociti natural killer e da un certo punto di vista anche dai linfociti B. Questi tipi cellulari durante la loro attivazione,conseguente all’incontro con il patogeno, sono in grado di produrre determinate sostante tra cui le cosiddette proteine di fase acuta che sono in grado di legare e neutralizzare i patogeni o i loro prodotti tossici; ad es. ricordiamo la proteina C-reattiva (appartenente alla famiglia delle sempractine) che viene prodotta nel corso di patologie infiammatorie. Le proteine di fase acuta vengono prodotte rapidamente dal fegato che riceve segnali da una delle principali citochine proinfiammatorie primarie (IL6) quando è presente uno stato infiammatorio. Le proteine di fase acuta quindi:
- sono prodotte rapidamente
- alcune si legano a certi patogeni altre ad altri in modo da coprire grosso modo il range dei patogeni
- costituiscono un primo tampone per bloccare le infezioni
L'immunità innata è formata da cellule e fattori solubili in grado di tamponare in tempi brevi un'infezione. E' importante non solo perchè contiene le infezioni prima che arrivi la specifica, quindi permette alla specifica di svilupparsi senza che l'ospite muoia, ma è anche in grado di bloccare ed eliminare il 90% delle infezioni che noi contraiamo. Noi ci accorgiamo dell'infezione solo quando essa arriva a livello clinico. Da una singola cellula infettata da virus si formano migliaia di nuovi virus con tempi di replicazione di circa 20-30 min. Quindi l'ospite sarebbe ucciso senza i meccanismi dell’immunità innata (cellule, proto-anticorpi e citochine). Particolari citochine sono gli interferoni, molecole che interferiscono con la replica dei virus, prodotti rapidamente da diversi tipi di cellule. Se ne conoscono di 3 tipi:
─ alfa: prodotto soprattutto da c. dendritiche di tipo plasmocitoide,
─ beta: prodotto da molti tipi cellulari (esempio fibroblasti)
─ gamma: secreto prevalentemente da linfociti T Helper, T citotossici, NK e in parte anche da monociti-macrofagi.
Quindi le citochine sono in grado di contenere la replicazione virale oppure di attivare cellule effettrici. Gamma-IFN oltre all'azione antivirale, è anche la citochina più potente nell'attivazione dei macrofagi che acquisiscono maggiore azione fagocitaria diventando “super-macrofagi” in grado di distruggere ad es. micobatteri (agenti eziologici della tubercolosi) normalmente resistenti alla fagocitosi. In sostanza, dunque, queste sostanze agiscono contro il patogeno oppure potenziano l’attività delle cellule effettrici(gamma-IFN e G-CSF (granulocite-colony stimulating factor)).
Visto questo contenimento dell'infezione da parte dell'i. innata ci si può chiedere come fanno queste cellule innate a riconoscere i patogeni se non hanno recettori specifici. In realtà tutti i macrofagi hanno recettori i n grado di riconoscere ad es. LPS (lipopolisaccaride) dei batteri; le cellule innate hanno in superficie i recettori in grado di riconoscere sostanze e strutture associate a patogeni (PAMP: pathogens associated molecular pattners), sono quindi in grado di discriminare self e non self. La stessa fagocitosi è aiutata (dimentichiamo per un attimo gli anticorpi )anche da proto-anticorpi che favoriscono la fagocitosi perchè opsonizzano i batteri riconosciuti da recettori espressi dai fagociti (PRR: pattner recognisation receptor). Oppure ci sono recettori in grado di riconoscere direttamente il patogeno, come i residui di mannoso (zuccheri presenti sui microrganismi e non tipici dell'ospite).Il riconoscimento dunque comporta miglior fagocitosi ma soprattutto produzione di citochine e chemochine.
Facciamo un esempio importante di risposta innata in cui non interviene affatto l'i. specifica e si può avere eliminazione del patogeno. Molte infezioni infatti vengono bloccate sul nascere dall'i. innata. L'esempio è quello di un infezione a livello tissutale da parte di un gram negativo. LPS del batterio ha potente capacità di stimolo per i macrofagi che esprimono infatti un recettore che fa parte dei Toll-like receptor e che è in grado di riconoscere diversi componenti microbici. In particolare TLR 4 riconosce prevalentemente l' LPS. TLR4 è un eterodimero che contiene il CD14, marcatore dei macrofagi. Una cellula CD14 + appartiene quindi alla linea monocito-macrofagica. L’LPS attiva i macrofagi tissutali che divengono in grado di produrre rapidamente TNF alfa, IL1 e IL6. TNFalfa è pleiotropica, di fatto è in grado di mediare molte funzioni:
▪ attiva le cellule endoteliali che hanno costitutivamente recettori per TNFalfa. La cell endoteliale risponde producendo:
- fattori pro-coagulanti in modo da limitare la diffusione dei batteri,
- chemochine come IL8 che agisce soprattutto richiamando granulociti neutrofili che sono cellule fondamentali per le difese contro i batteri.
- molecole di adesione. Queste sono le selectine espresse molto rapidamente (p-selectine sono preformate ed espresse appena ricevono il segnale di TNFalfa). La p-selectina ha un picco di espressione in 20 minuti, poi viene espressa e-selectina che ha funzione simile. Esse hanno il ruolo di rallentare il flusso dei granulociti nel vaso. Successivamente (qualche ora) sono espresse altre molecole di adesione che si chiamano integrine (ICAM e VICAM). Esse sono in grado di mediare un'adesione ferma dei granulociti: le selectine fanno accumulare granulociti in zona e le integrine sono in grado di bloccarli. Questo è importante per il passaggio dei granulociti.
▪ allarga gli spazi tra una cellula endoteliale e l'altra. Ecco che ora il granulocita può passare: diapedesi. Parte in questo modo la risposta infiammatoria acuta che in breve tempo permette l'eliminazione dei batteri senza l'intervento dell'immunità specifica; spesso noi neanche ci accorgiamo di questo. E' bene sapere che questo stesso meccanismo ha un rovescio della medaglia quando la carica batterica è più elevata, ossia se l'infezione anche se localizzata è molto estesa (ascesso peritoneale p.es.) oppure se si hanno batteri a livello sistemico (setticemia). Cosa succede? Il meccanismo è simile ma invece che riguardare per es. un mmq di cute, è a livello sistemico. Quando abbiamo molti batteri che attivano grandi quantità di macrofagi, il TNF aumenta la permeabilità vasale (come detto prima, distanzia le cellule endoteliali per permettere il passaggio di proteine etc..). Ma un aumento della permeabilità vasale a livello sistemico porta ad edema generalizzato ma soprattutto a ipotensione fino ad arrivare allo shock settico. Ma a livello sistemico TNF agisce anche a livello ipotalamico sui centri di termoregolazione mediante liberazione di prostaglandine, quindi provoca aumento della temperatura corporea che comporta aumento della frequenza e quindi del lavoro del cuore. Altro effetto dannoso, quando su scala sistemica, è la coagulazione che diventa coagulazione intravasale disseminata. Infine il TNF ha un'azione inotropa negativa sul cuore che aggrava la situazione circolatoria. La letalità dello shock settico è elevata. Ricordiamo che LPS è rilasciato in seguito a lisi batterica; ci sono antibiotici batteriolitici che causano disgregazione dei gram negativi potendo determinare massiva liberazione di LPS ed aggravamento della situazione del paziente.