•Ansiolitici: combattono l’ansia
•Sedativi: riducono la vigilanza
•Ipnotici: favoriscono il sonno
Hanno meccanismo d’azione a livello gabaergico in particolare su GABAa. Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio. Un terzo dei neuroni del SNC è gabaergico. Il GABA serve a frenare l’eccessiva attività di altri neuroni e regola vari reti neuronali.
Il neurone gabaergico è in grado di sintetizzare il GABA o acido gammaaminobutirrico che è uno strano amminoacido perchè non è un alfa amminoacido (il gruppo aminico è situato nel C adiacente al gruppo carbossilico) ma è un gamma. Il GABA viene sintetizzato a partire dall’acido glutammico (bicarbossilico) in cui viene tolto un carbossile ad opera del GAD (decarbossilasi dell’ac. Glutammico) presente solo sui neuroni gabaergici. Il GABA viene liberato con meccanismo calcio-dipendente e agisce su recettori gabaergici che sono di 2 tipi:
- GABAa: recettore canale (canale del cloro)
- GABAb: presinaptici accoppiati a proteina G inibitoria quindi inibiscono la liberazione del neurotrasmettitore su cui agisce.
L’azione del GABA termina perchè:
- È ricaptato
- È metabolizzato nei mitocondri del neurone che l’ha ricaptato da una GABA transaminasi e riconvertito in acido glutammico.
Quando il GABA si lega a un sito del canale del cloro questo fluisce secondo gradiente quindi entra nei neuroni. Se il potenziale di riposo è -70mV, se viene attivato GABAa, questo diventa ancor più elettronegativo quindi diventa meno eccitabile e servono maggiori molecole di neurotrasmettitore per raggiungere il potenziale soglia.
Vari tipi di inibizione:
- a livello presinaptico: vi sono piccoli interneuroni gabaergici che inibiscono le eccessive afferenze ai neuroni spinali con diminuzione dell’attività sensoriale
- collaterale: è inibizione postsinaptica un neurone che scarica tanto può attivare un neurone gabaergico collaterale che ne inibisce l’eccitazione
- ricorrente: se una cellula sta scaricando troppo attraverso un ricorrente arrivano altri eccessivi impulsi al neurone gabaergico che funge da sentinella e va ad inibire il neurone che sta scaricando troppo (al livello della corteccia è frequente)
- da una stazione ad un’altra: a livello extrapiramidale. Fibre gabaergiche striato-nigre che controllano la sostanza nera. Stazione gabaergica per eccellenza è il cervelletto. Bisogna ricordare che mettendo due neuroni GABA in serie si rimuove l’inibizione.

IL RECETTORE GABAa: canale del cloro.
È un pentamero. Le subunità sono 2 alfa, 2 beta e 1 gamma. Il sito di legame per il GABA è sulla subunità beta. Quando il GABA si lega il canale si apre e il cloro fluisce. Sulla subunità alfa ci sono siti per:
- benzodiazepine
- ciclopirroloni
- imidazopiridina
il legame di queste sostanze determina una modulazione allosterica positiva: facilita l’apertura del canale indotta dal GABA quindi potenzia l’azione del neurotrasmettitore.
Studi dose-effetto: se poniamo in ascissa la concentrazione di GABA e in ordinata l’effetto gabaergico si vede che aumentando la concentrazione di GABA aumenta l’effetto gabaergico. Se nel sistema metto una benzodiazepina osservo che l’effetto gabaergico si verifica a concentrazioni minori di GABA perchè la benzodiazepina mi potenzia l’effetto del neurotrasmettitore.
A questo sito si legano anche:
- il FLUMAZENIL un antagonista (anch’esso è una benzodiazepina)
- le BETACARBOINE agonisti inversi (modulatori allosterici negativi)
mi diminuiscono l’attività del GABA quindi sono ansiogeni (attivanti la vigilanza).
Ad altri siti si legano anche altre sostanze come:
- barbiturici: fino agli anni ’60 erano utilizzati come ansiolitici sedativi ipnotici ma in conseguenza all’evoluzione in terapia delle prime benzodiazepine, hanno perso gran parte del loro uso perchè le benzodiazepine hanno indice terapeutico maggiore e quindi sono più maneggevoli. I barbiturici si legano ad un sito all’interno del canale ionico facilitando l’apertura del canale, quindi nel sovradosaggio possono inibire l’attività di neuroni che controllano funzioni vitali (respirazione)
- neurosteroidi (allopregnanolone)
- anestetici generali (propofolo,ecc..)
- alcol etilico è in grado di far aprire il canale del cloro e quindi a seconda della quantità può dare effetti sedativi o ipnotici.
Ci sono studi con topi knock out con sostituzione di singoli amminoacidi su precise subunità: ad esempio la sostituzione della istidina 101 con un’arginina sulla subunità alfa fa si che le benzodiazepine non funzionano perchè è alterato il sito di legame

IL RECETTORE GABAb è accoppiato a proteina G (metabotropo) e riduce la produzione di cAMP. È presinaptico inibitorio. Il farmaco BACLOFEN è un’analogo del GABA che agisce su questo recettore. È utile nelle forme di spasticità scheletrica e va somministrato per via intratecale nel MS.