Articoli di Medicina e Chirurgia

I sintomi sono generalmente riferiti a livello vulvare, ma le infezioni coinvolgono quasi sempre anche la vagina, che pertanto va sempre trattata. L'applicazione di farmaci esclusivamente a livello vulvare può determinare sollievo dai sintomi senza risolvere la patologia.
Le lavante acquose medicate possono interferire con l'acidità vaginale fisiologica e con la flora batterica residente.
Gli anestetici topici procurano solo una risuzione dei sintomi e possono determinare reazioni da ipersensibilità. Sono indicati solo in caso di prurito, quando siano state escluse cause specifiche locali.
Farmaci ad azione sistemica vanno somministrati per il trattamento di infezioni come la gonorrea e la sifilide.

Farmaci per l'atrofia vaginale

- Terapia ormonale sostitutiva topica:
L'applicazione di creme conteneti estrogeni può essere impiegata per brevi periodi per migliorare la qualità dell'epitelio vaginale in caso di vaginite atrofica menopausale. E' importante ricordare che gli estrogeni topici devono essere impiegati al dosaggio minimo efficace, per ridurre al minimo gli effetti sistemici. Sono attualmente disponibili ovuli vaginali a rilascio modificato e anelli vaginali medicati.
Il rischio di iperplasia dell'endometrio e di carcinoma aumenta quando gli estrogeni sono somministrati da soli per via sistemica per periodi prolungati. Non è dimostrato che la terapia estrogenica topica a lungo termine o ripetuta sia sicura per l'endometrio; la terapia dovrebbe essere aggiustata almeno una volta all'anno, ponendo particolare attenzione ai sintomi dell'iperplasia o del carcinoma dell'endometrio.
Gli estrogeni topici sono indicati anche prima della terapia chirurgica vaginale in donne in post menopausa con prolasso, in presenza di atrofia epiteliale.

- Preparazioni non ormonali
Alcune preparazioni vaginali lubrificanti a base acquosa a pH acido possono essere usate per trattare la secchezza vaginale.

Le verruche sono causate dal papillomavirus umano e nella maggior parte dei casi interessano le mani, i piedi (verruche plantari) e la regione ano-genitale; il trattamento si basa di solito sulla distruzione del tessuto locale. Le verruche possono regredire in modo spontaneo; il trattamento è necessario solo se sono dolorose, antiestetiche, persistenti o causa di disagio.
I preparati a base di acido salicilico, formaldeide, glutaraldeide o argento nitrato sono indicati per la rimozione di verruche delle mani e dei piedi. L'acido salicilico è un efficace cheratolitico, da considerarsi di prima scelta, indicato anche per la rimozione di corni e callosità. Sono in commercio preparazioni colloidali di acido salicilico, ma alcuni pazienti potrebbero sviluppare allergia alla resina di colofonia presente in tali formulazioni. Per il trattamento delle verruche plantari è disponibile anche un unguento con acido salicilico associato a resina di podofillina.
Il trattamento delle verruche ano-genitali (condilomi acuminati) dovrebbe essere associato ad uno screening per altre malattie trasmesse per via sessuale. Podofillina e podofillotossina possono essere usate per il trattamento di verruche ano-genitali esterne non cheratosiche; questi preparati possono provocare una notevole irritazione dell'area trattata e una grave tossicità sistemica in caso di applicazione eccessiva con effetti gastrointestinali, renali, ematologici e a carico del sistema nervoso centrale. I pazienti con un numero limitato di verruche esterne o lesioni cheratosiche possono essere trattati in modo piu efficace con crioterapia o con altre forme di ablazione fisica.
L'imiquimod crema è stato proposto per il trattamento delle verruche ano-genitali esterne; può essere utilizzato per le lesioni cheratosiche e non.

A seconda del neurotrasmettitore impiegato nella genesi del vomito si possono utilizzare diversi farmaci.
1. Antagonisti della serotonina: agiscono interagendo con il recettore 5HT3, bloccando la trasmissione serotoninergica. Sono usati principalmente nell'emesi da chemioterapici.

• Ondasetron (Zofran): va somministrato prima della terapia antineoplastica per via ev. Finito il ciclo si continua per via orale. Dà cefalea, costipazione e vertigini. Se associato al cortisone (diminuisce effetti irritanti) si ha una copertura del 90%.
• Granisetron: più potente. Dà cefalea, vertigini, disorientamento, sonnolenza, diarrea, stipsi.

2. Antagonisti della dopamina: facilita la contrazione della fibra perchè la dopamina inibisce il motoneurone primario. Vengono usati nel vomito a partenza centrale.

• Neurolettici a basse dosi hanno effetto antiemetico, antisinghiozzo e antitosse. Il più usato è la Clorpromazina anche se generalmente sono poco utilizzati per i troppi effetti indesiderati.
• Metoclopramide (Plasil): è un antagonista D2 (ad alte dosi ha anche effetti sul recettore 5HT3, 5HT4 presente sui neuroni colinergici promuoventi la contrazione della fibra, ma anche a livello centrale). E' simile al neurolettico ma ha effetti prevalentemente periferici con aumento della peristalsi dall'esofago al tenue. Un aumento della dose dermina un effetto centrale con conseguente antagonismo alla dopamina al centro del vomino. Determina effetti extrapiramidali (Parkinson iatrogeno), distonie, diminuzione dell'assorbimento di altri farmaci e aumento della prolattina.
• Cisapride (Propulsid): recentemente ritirato per effetto cardiotossico (allungamento tratto QT) ma consentito solo in età pediatrica. Passa la BEE e aumenta la motilità anche del colon con conseguente diarrea.
• Domperidone: antagonista dei recettori D2, non è molto potente, aumenta la peristalsi e non arriva a livello centrale quindi determina meno effetti indesiderati (tremori, alterazione della concentrazione, simil-Parkinson). Ha metabolismo epatico. Induce iperprolattinemia.

3. Antistaminici: azione sui recettori H1. Usato nelle cinestosi.

• Difenidramina: pediatrico. Dà sonnolenza
• Dimenidrinato (Travelgum, Xamamina): in cerotto o gomme. Dà sonnolenza.

4. Antimuscarinici: per cinestosi

• Scopolamina: depressione immediata a livello centrale. Dà sonnolenza. Viene usata come cerotto dietro all'orecchio (Transcop).

5. Benzodiazepine: indicate nel vomito anticipatorio e per diminuire l'ansia.

6. Betanecolo: mima l'effetto dell'acetilcolina direttamente alla giunzione neuromuscolare.

Sono farmaci in grado di indurre il vomito. Vanno utilizzati quando si vuol provocare lo svuotamento dello stomaco. Sono usati nella terapia degli avvelenamenti.
- Derivati della morfina: sc, causano vomito agendo sull'area trigger bulbare (vedi antiemetici). Possono dare depressione respiratoria.
- Sciroppo di ipecacuana: ha come principio attivo l'ematina. Per os, detrmina vomito in 20-30 minuti. Ha azione irritante sulla mucosa gastrica ed è in grado di stimolare l'area trigger. L'effetto aumenta se somministrato con 200 ml di acqua.
- Solfato di rame: pericoloso.

I lassativi vanno utilizzati:
- in caso di diminuita consistenza delle feci (per patologie cardiache o encefaliche)
- in pazienti che han subito un'emorroidectomia
- in pazienti che devono subire un intervento gastrointestinale
- in pazienti intossicati
- in pazienti in terapia cronica con oppioidi (danno stipsi ostinata)
- come catartici per diminuire l'assorbimento di sostanze tossiche.
Controindicazioni: ostruzione intestinale.

1. Farmaci formanti massa: determinano l'ammorbidamento delle feci in 1-3 giorni
- fibre vegetali e crusca che richiamano acqua nel lume intestinale. Sono i più sicuri.
- preparati di psyllium
- metilcellulosa
- docusati

2. Stimolanti: i più pericolosi. Determinano feci morbide o semiliquide in 6-8 h.
- Bisacodile (Confetto Falqui, Dulcolax)
- Derivati antrachinonici: senna (Pursennid)

3. Salini e osmotici: sono i più rapidi. Evacquazione acquosa in 1-3h.
- Fosfato di Sodio
- Solfato di Magnesio (sali inglesi), anche come catartico; danno crampi e disidratazione
- Latte di Magnesia
- Olio di Ricino
- Lattulosio (Laevolac): gli zuccheri complessi si dissociano nell'intestino e diminuiscono il pH. Hanno effetto irritante e quindi determinano l'evacuazione. Viene usato in caso di insufficienza epatica perchè diminuisce il pH e riduce la proliferazione di batteri produttori di NH3 rallentando un'eventuale insorgenza di encefalopatia.

Tra le secrezioni e i liquindi ingeriti, per il tratto gastrointestinale passano all'incirca 9 l/die e con le feci ne vengono eliminati circa 0.1 l. Quando questa quantità aumenta si ha la diarrea. Non sempre la diarrea va trattata. Di solito si tende ad intervenire nei bambini e negli anziani, in quanto il rischio di disidratazione è alto e vi possono essere gravi alterazioni elettrolitiche.
1. Agonisti oppioidi di sintesi piperidinici:
- Difenossilato: passa la BEE (barriera ematoencefalica)
- Loperamide (Imodium): non passa la BEE. Va utilizzato per brevi periodi perchè se la diarrea è infettiva, favoriscono la moltiplicazione dei patogeni in loco.
2. Reidratazione orale: soluzione orale con elettroliti, glucosio e aminoacidi

La cascata coagulativa comprende una via intrinseca e una via estrinseca; esse, attraverso l'attivazione della trombina, stimolano la fibrina a produrre il tappo coagulativo.

EPARINA
E' un polisaccaride ad alto peso molecolare, legato a un core proteico, che viene sintetizzata a livello epatico nei granuli dei mastociti. Funziona come controllo locale della coagulazione, impedendone un'eccessiva attivazione. Effetto: stimola l'attività dell'antitrombina III, una proteasi fisiologicamente presente nel sangue, in grado di inibire i fattori della coagulazione.

1. Eparina classica:

• Sodica: ev, si usa nelle emergenze; è ottenuta dal polmone di bue o dall'intestino di maiale tramite un processo di estrazione che stacca le catene dal core proteico (responsabile dell'antigenicità). E' una miscela di frammenti di diversa lunghezza. Lega più fattori (XII, IX, X, II) all'antitrombina III formando un complesso antitrombina-proteasi. A questo punto l'eparina non è consumata ed è di nuovo disponibile. Viene degradata dal sistema reticolo-endoteliare e l'emivita dipende dalla dose. La sua attività viene valutata misurando il tempo di aPTT (tempo di troboplastina parziale attivata) che dovrebbe essere mantenuto 1,5 volte quello medio normale.
• Calcica: sc, in post-acuto (latenza 20-30 minuti).

Usi terapeutici: blocca la via intrinseca. Utile nel trattamento delle trombosi.
Tossicità: mai utilizzarla per via intramuscolare perchè potrebbe dare origine ad ematomi nel punto di inoculo; possibili emorragie (antidoto: protamina solfato), trombocitopenia acuta, alterazione parametri di funzionalità epatica e iperpotassiemia per inibizione dell'aldosterone.

2. Eparine a basso peso molecolare: bloccano solatanto il FX attivato. Sono molto più costose ma forse più sicure. Somministrazione: sc.

• Enoxaparina (Clexane): siringhe preriempite. Usi: angina instabile, IMA non-Q, profilassi trombosi venosa profonda, prevenzione della coagulazione in emodialisi.
• Nadroparina (Fraxiparina)
• Dalteparina Sodica (Fragmin): profilassi trombosi in chirurgia, in emodialisi ed emofiltrazione, trombosi acute, malattia coronarica instabile.
• Parnaparina: profilassi trombosi venosa profonda in chirurgia, patologia venosa ad eziologia trombotica.
• Fondaparinux sodica: prevenzione trombosi venosa profonda in chirurgia.

ANTICOAGULANTI ORALI
Inibiscono i fattori II, VII, IX, X. Il principio attivo è il dicumarolo (bisidrossicumarina). L'effetto non è immediato, in quanto i fattori già sintetizzati sono ancora attivi. Vengono metabolizzati a livello renale ed epatico ed escreti per via renale e fecale.
Bloccano la carbossilazione dei fattori Vitamina K-dipendenti prodotti dal fegato. Sono:

• Warfarin (Coumadin): l'effetto dura per 2-5 giorni.
• Acenocumarolo (Sintrom): l'effetto dura per 2 giorni

Interazioni:
- minore effetto anticoagulante con: resine a scambio ionico, integratori a base di vit k, resezioni gastrointestinali, ecc..
- maggiore effetto anticoagulante: dieta carente di vit k, somministrazione di antibiotici, insufficienza epatica e cardiaca, riduzione sintesi di proteine plasmatiche, antidiabetici orali.
Effetti indesiderati:
- emorragie
- effetti teratogeni: la donna incinta va scoagulata con eparina o eparine a basso PM
- necrosi cutanea.
La terapia va minitorata con il dosaggio del tempo di protrombina o INR.

Come facilmente intuibile, sono farmaci in grado di inibire l'aggregazione piastrinica.
Usi terapeutici: prevenzione delle trombosi anche in pazienti sottoposti ad angioplastica e sostituzione valvolare.
Usati in associazione hanno spesso effetto sinergico.
- Acido acetilsalicilico-ASA (Cardioaspirin, Ascriptin): blocca la cicloossigenasi 1 (COX1) in maniera irreversibile (la piastrina priva di nucleo non può produrne di nuova) con mancata produzione di trombossano A2 a blanda azione aggregante ma potente azione vasocostrittrice. Possibili problemi gastrici.
- Dipiridamolo: stimola il cAMP piastrinico. Da solo, ha effetto scarso o nullo, ma usato in associazione ad ASA o Warfarin è utile nella profilassi della tromboembolia nei portatori di valvole cardiache.
- Ticlopidina: blocca il recettore per le purine associato all'ADP con conseguente inibizione della produzione di cAMP e blocco dell'aggregazione piastrinica. L'effetto si ha progressivamente in 8-10 giorni e si protrae per diversi giorni dopo la sospensione. Può dare nausea, vomito, diarrea, neutropenia, trombocitopenia, porpora trombotica trombocitopenia; necessita quindi, di un monitoraggio periodico dell'emocromo con formula e conteggio piastrinico.
- Clopidogrel: analogo alla ticlopidina ma presenta meno effetti indesiderati. Usi terapeutici: prevenzione della sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o IMA senza Q) in associazione con ASA.
- Antiaggreganti piastrinici di uso ospedaliero: bloccano la glicoproteina alfa2beta3, che si trova sulla superficie piastrinica, avente funzione di recettore per il fibrinogeno e il fattore di Von Willerbrand; impediscono quindi, l'aggregazione piastrinica e la retrazione del coagulo. Sono: Abiciximab, Eptifibatibe e Tirofiban.

Vengono utilizzati nei pazienti con tromboembolia acuta. Il coagulo viene disciolto dalla plasmina attivata a partire dal plasminogeno.
- Attivatori tissutali del plasminogeno: vengono rilasciati naturalmente dall'endotelio qualora vi sia stasi ematica. Attivano il plasminogeno a plasmina, in grado di "digerire" il coagulo di fibrina. Sono somministrabili solo ev. Sono molto costosi in quanto prodotti con la tecnica del DNA-ricombinante. Usi terapeutici: IMA e ictus cerebrale non emorragico.
- Streptokinasi: proteina prodotta dagli streptococchi beta-emolitici. Breve effetto, emorragia controllata e meno costoso. Può dare però reazioni allergiche, febbre e raramente anafilassi.
- Urokinasi: viene sintetizzata a partire da cellule umane. Viene usato in pediatria ma a tutt'oggi è quasi del tutto inutilizzata.

Non vengono più chiamati cosi ma ARB: Angiotensine receptor blockers. Sono antagonisti dei recettori AT1 dell’angiotensina. Sono più recenti degli ACE-I. Non sono peptidi ma sono costituiti da un anello aromatico.
Il primo fu il LOSARTAN entrato in commercio nel 1995 nei paesi occidentali.
Hanno capacità di bloccare il recettore in maniera diversa. Il Losartan è quello che ha più indicazioni specifiche, è il più debole e ha un’azione più corta. Il più brillante è il CANDESARTAN CILEXETIL esterificato che ha durata d’azione più lunga. Ha escrezione biliare e quindi può essere somministrato in caso di IR.. gli altri hanno escrezione prevalentemente renale.
Caratteristiche generali:
- sono molto selettivi verso AT1 rispetto ad AT2 quindi viene maggiormente bloccato il primo
- l’affinità è diversa a seconda del sartanico: il Candesartan ha affinità maggiore il Losartan minore quindi ha capacità di blocco inferiore
- il blocco è irreversibile ma non si conosce il motivo tanto che in vitro sono inibitori reversibili. Il motivo è che probabilmente si attaccano e si staccano ai recettori in modo molto lento e quindi anche quando l’effetto dovrebbe essere concluso continuano a tenerli occupati. Inoltre i recettori si modificano: vengono internalizzati soprattutto nelle prime fasi e quindi il blocco risulta più persistente.
Effetti:
♦ come gli ACE-inibitori:
- inibizione della contrazione delle fibre muscolari lisce perivasali con conseguente inibizione della vasocostrizione da angiotensina e riduzione delle resistenze periferiche
- riduzione della stimolazione del sistema simpatico (legato al rilascio di angiotensina)
- inibizione del rilascio di aldosterone (maggiormente visibile con il Candesartan)
♦ differiscono dagli ACE-inibitori:
- presentano maggiore sensibilità alla renina (se diminuisce la renina il loro effetto è meno evidente). Gli ACE- inibitori sono efficaci sia con livelli bassi che con livelli alti di renina
Sono, comunque, spesso usati in alternativa.
Differenze e vantaggi:
- l’attivazione è bloccata dai sartanici ma non dagli ACE-I (non agiscono sui recettori)
- differenze nella produzione delle angiotensine accessorie: con i sartanici, l’angiotensina 1-7 (vasodilatante) non viene prodotta di più perchè la via non viene modificata. Agiscono di più su AT2 (non bloccato) e questo può essere un vantaggio perchè si ha in questo modo un bilancio con l’attività di AT1. Gli ACE-I bloccano direttamente l’angiotensina che non può agire nè su AT1 nè su AT2.
- Gli ACE-I aumentano l’angiotensina 1-7 perchè viene bloccata la via principale e aumentano tutti i livelli di substrati dell’enzima compresa la bradichinina (è la differenza principale tra i due) che è vasodilatante
- I sartanici sono molto più costosi degli ACE-I. L’effetto è tuttavia sovrapponibile quindi è meglio non usarli perchè le risorse sono limitate.
È proficuo usare l’ACE-I associato al sartanico? No perchè l’ACE-I blocca la produzione di angiotensina II quindi non serve a nulla bloccarne i recettori. L’angiotensina I può legare i recettori ma senza un rilevante vantaggio perchè si ha competizione maggiore con l’angiotensina 1-7 che attività opposta. La teoria del “doppio blocco” non ha quindi alcun senso.
Indicazioni d’uso:
- ipertensione arteriosa
- insufficienza ventricolare: solo il Losartan se non è rispondente agli ACE-I
- riduzione della nefropatia diabetica: riducono il danno d’organo
- infarto: non è stata dimostrata la stessa efficacia degli ACE-I quindi non sono interscambiabili
Effetti collaterali:
- incidenza minore di edema angioneurotico rispetto agli ACE-I
- iperpotassiemia: con la stessa frequenza degli ACE-I
- teratogenicità: in gravidanza si può usare solo l’α-metildopa
- se la renina è alta per ipertensione reno-vascolare: IR acuta e ipotensione a inizio trattamento
In conclusione: si usa sempre l’ACE-I tranne in caso di comparsa di tosse.

Deriva da un arbusto che è L’Eritroxylo coca presente sulle pendici delle Ande (origine: Sud America). La popolazione ne fa un uso cospicuo soprattutto masticando le foglie. È il capostipite degli anestetici locali.
MECCANISMO D’AZIONE: inibizione della ricaptazione di monoamine (Dopamina e Noradrenalina e volendo anche Serotonina) liberate dalle terminazioni monoaminergiche. L’euforia è principalmente a livello dopaminergico per aumento di Dopamina nell’Accumbens.
È un alcaloide estratto dalle foglie di coca che ne contengono l’1% oltre ad altre sostanze. Viene masticata dagli indigeni andini per euforia contro la fatica, la fame e il sonno. Viene estratta dalle foglie di coca macerate con la formazione di una polvere biancastra detta anche neve. L’abuso avviene prevalentemente per via endonasale (viene fiutata) ma si può utilizzare anche per via endovenosa. Estraendo la base (cocaina cloridrato) in soluzione alcalina con solvente si forma il crack che è molto liposolubile e può venire somministrata. L’uso terapeutico è obsoleto.
FARMACOCINETICA:
- assorbimento: via nasale, via polmonare, via endovenosa
- distribuzione: passa bene la BEE
- metabolismo: esterasi e ha un’emivita di 40 min.
- escrezione: per via renale viene escreta il 10% di cocaina mentre il restante 90% sono metaboliti tra cui, siccome le esterasi tagliano la base, si forma la Benzoilecgonina dosabile fino a 7 giorni dopo l’assunzione.
Essendo un anestetico locale, blocca i canali del Na voltaggio-dip, motivo per cui nell’intossicazione da cocaina si somministra un neurolettico. Inoltre inibisce la ricaptazione di Dopamina (euforia), Noradrenalina (attivazione simpatica, problema di tossicità in acuto e in cronico) e Serotonina.
SINTOMI:
- euforia: labilità affettiva, accresciuta performance cognitiva e motoria, ipervigilanza, anoressia e insonnia
- disforia: caratterizzato da tristezza, malinconia, apatia, difficoltà di attenzione e di concentrazione, anoressia e disturbi del sonno (carenza di trasmissione dopaminergica e serotoninergica)
- paranoia: caratterizzato da sospettosità, paranoia, allucinazioni e insonnia
- psicosi: caratterizzato da anedonia (perchè i recettori dopaminergici vanno in tolleranza e si down-regolano), allucinazioni, comportamento stereotipato, ideazione paranoide, insonnia, perdita di controllo degli impulsi, disorientamento.
L’uso dovrebbe essere occasionale. Il soggetto è tossicomane come se ci fosse una predisposizione genetica nel 15% dei soggetti a fare un uso compulsivo della sostanza. Questo uso compulsivo conduce alle cosiddette “binges”, abbuffate durante le quali il soggetto non si alimenta, non dorme, diviene sempre meno euforico, più disforico, agitato ed aggressivo. Le binges durano 2-3giorni e si interrompono con il crollo psicofisico del soggetto che piomba in uno stato di torpore-apatia o per l’insorgenza di uno stato psicotico vero e proprio.
Le Amfetamine e la cocaina stimolano i sistemi noradrenergici e dopaminergici aumentando:
- la vigilanza
- la motilità
- i riflessi
- la sicurezza
- l’umore
- l’aggressività
- la libido
e diminuendo:
- la fame
- la fatica
- il sonno
L’intensità degli effetti sono dose dipendenti e la qualità degli effetti dipende dallo stato individuale, dall’ambiente fisico e sociale.
Al termine dell’effetto si avrà:
- astenia
- adinamia
- depressione
- ipersonnia
- bulimia
EFFETTI INDESIDERATI:
- a livello del SNC: eccesso di iperstimolazione e quindi nervosismo, irritabilità, agitazione, comportamenti violenti, panico, allucinazione, anoressia, insonnia,..
- a livello cardiaco: a livello simpatico tachicardia, ipertensione, alterazioni della termoregolazione, aritmie, collasso, infarto, emorragie,..
- altri: rabdomiolisi, disturbi GI, neurolesioni, eccesso di attività e quindi incidenti ad es. negli sportivi
TOSSICITA’ ACUTA E CRONICA
Può essere per
- massiva stimolazione simpatica con effetti α e β adrenergici: aritmie di vario tipo e grado ma anche ischemia per aumentato consumo di ossigeno e ridotto flusso coronarico. Si può giungere fino all’infarto per spasmi sia coronarici che in altri distretti (polmone, cervello,..). crisi ipertensive per vasocostrizione simpatica, perforazione del setto nasale nell’assunzione per via nasale (sono aumentati gli interventi di rinoplastica per questo motivo), ipertensione ed edema polmonare associati ad una sindrome detta “polmone da crack” con sintomi simil-polmonite (dolore toracico, difficoltà respiratoria, iperpiresia). L’uso cronico della cocaina può infine portare, diminuendo le scorte di DA, a iperprolattinemia con ginecomastia, galattorrea, amenorrea. La libido è diminuita con riduzione della performance sessuale, impotenza nell’uomo e anorgasmia nella donna (ricorda che non nell’intossicazione la performance sessuale migliora con l’assunzione di cocaina, uno dei motivi per cui è così tanto abusata).
- Disturbi psichici e quadri psicotici: alterata trasmissione dopaminergica (attivazione in acuto e carenza nel cronico). La cocaina è anche agente epilettogeno (anestetico locale, sensibilità al blocco di canali del sodio voltaggoi-dipendenti di piccole fibre gabaergiche)
Per quanto riguarda l’uso compulsivo della cocaina: nei ratti usati nelle sperimentazioni è possibile dimostrare, esponendoli alla libera assunzione di sostanze di abuso, che circa il 15% dei soggetti è particolarmente vulnerabile, vale a dire tende a diventare facilmente dipendente dalla sostanza e vuole continuare ad assumerla. Quindi alcuni autori sostengono che c’è un genotipo che associato ad una lunga esposizione alla sostanza da origine ad una compulsione “inflessibile”.
DIPENDENZA: vi sono vari tentativi sperimentali, non applicati in clinica, per onvviare all'inefficacia delle terapie farmacologiche:
- Hanno provato ad introdurre degli anticorpi leganti la cocaina per tentare un’immunizzazione.
- Hanno provato a fornire degli anticorpi catalitici in grado di aumentare l’attività delle esterasi che idrolizzano la cocaina e la inattivano.
- Hanno provato a iniettare una colinesterasi plasmatica.
La riduzione degli effetti non s’è dimostrata sostanziale.

Tradizionalmente fu classificata un po’ di anni fa in vari sottotipi:
- simplex
- ebefrenica
- catatonica
- paranoide
C’è dissociazione, autismo, ambivalenza affettiva.
• Nella forma paranoide sono presenti sintomi positivi come deliri, allucinazioni uditive ecc..
• Nella forma catatonica ci sono anche sintomi negativi come arresto motorio, negativismo estremo, mutacismo, posture fisse, movimenti stereotipi,..
Poi ci sono altre forme:
• Nella forma disorganizzata si ha disorganizzazione dell’eloquio, del comportamento, emotività inadeguata,..
• Forma residua
in questa malattia è coinvolta la cognizione, l’emotività e il comportamento.
Bisogna fare una distinzione tra sintomi positivi e sintomi negativi. Questa distinzione, per il farmacologo, è molto importante perchè è più facile trattare i sintomi positivi con i neurolettici o antipsicotici, che hanno essenzialmente un’azione sedativa, piuttosto che i sintomi negativi.
- sintomi positivi: distorsione della realtà e disorganizzazione del pensiero (allucinazioni, deliri, comportamento bizzarro)
- sintomi negativi: appiattimento affettivo ed ideomotorio (impoverimento affettivo, alogia, abulia, apatia, asocialità, anedonia)
- disturbi cognitivi: deficit della memoria di lavoro, del mantenimento dell’attenzione, delle funzioni esecutive.
La malattia ha un picco d’esordio in età giovanile con sintomi positivi. È un disturbo cronico:
• nel 20% recupero
• nel 70% recidivante (remittente o progressivo).
I sintomi negativi rispondono meno alla terapia con antipsicotici tipici infatti con l’antagonismo dei recettori della dopamina viene a mancare l’effetto attivante di questo neurotrasmettitore. Sono più idonei quindi gli antipsicotici atipici in quanto non sono così efficaci nell’antagonizzare questi recettori.
L’eziologia è multidimensionale:
- predisposizione genetica
• nei gemelli monozigoti il tasso di concordanza è del 47% mentre nei dizigoti è del 17%.
• Vi sono teorie monogeniche, oligogeniche e poligeniche
• la schizofrenia è geneticamente eterogenea
- teorie sociali
• patogenesi famigliare: ci sono forme schizofrenogenetiche
• madre schizofrenogenetica
• paziente designato
• comunicazione ambivalente: non può rispondere in nessun modo e risponde con una patologia
- teorie psicodinamiche: meccanismi regressivi di proiezione,, negazione, scissione
- teorie biologiche: alterazioni della neurotrasmissione
Il trattamento è multidimensionale con farmaci, supporto psicoterapico, comunità, terapia famigliare,...
Il trattamento farmacologico è incentrato sugli antipsicotici (neurolettici) chiamati fino a 40anni fa tranquillanti maggiori (quelli minori erano le B.) i quali antagonizzano i recettori D2 della dopamina, i recettori alfa1 adrenergici, recettori muscarinici, istaminergici, serotoninergici 5–HT-2A.

TEORIA DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA
Basata su:
- criterio ex adiuvantibus (meccanismo d’azione delle sostanze adiuvanti): gli antipsicotici sono anche antagonisti dopaminergici. Si è notato che c’è una stretta correlazione tra le concentrazioni nell’organismo dell’antipsicotico e la loro capacità in vitro di legarsi e antagonizzare il legame della dopamina ai recettori D2 (questo non è vero per i recettori D1).
- Psicosi da amfetamina: soggetti che sono andati in sovradosaggio da amfetamina (è in grado di liberare dopamina nel SNC) manifestano, nell’intossicazione acuta, dei sintomi di agitazione, paranoia e deliri che, a volte, anche psichiatri esperti non riescono a distinguere da una crisi di agitazione schizofrenica. Quindi la dopamina risulta coinvolta in questa malattia.
Possono essere coinvolti anche altri neurotrasmettitori:
• glutammato: è un neurotrasmettitore eccitatorio. Nella schizofrenia ci sono allucinazioni. Tra le sostanze allucinogene ci sono sostanze che sono antagoniste dei recettori NMDA del glutammato come la Ketamina e la Fenciclidina
• GABA: è stato proposto che ci sia un deficit selettivo di GABA nella corteccia frontale così che questi soggetti sarebbero invasi da stimoli esterni che non vengono correttamente filtrati con conseguente perdita di attenzione selettiva. Negli anni ’70 in Germania tentarono di potenziare l’attività gabaergica per frenare la schizofrenia.
• serotonina: gli antipsicotici atipici sono antagonisti per il recettore della serotonina 5-HT-2°. Inoltre ci sono degli allucinogeni come la LSD che sono agonisti di questo recettore.
La schizofrenia è una patologia estremamente eterogenea, sotto la cui denominazione vengono racchiusi disturbi caratterizzati da sintomi molto diversi tra loro (sintomi positivi, sintomi negativi e disturbi cognitivi). Non può essere considerata una malattia di un singolo sistema neurotrasmettitoriale: è plausibile ipotizzare che alterazioni a carico di diversi neurotrasmettitori e soprattutto variazioni nella reciproca modulazione di tali sistemi possano determinare le disfunzioni che caratterizzano la malattia. È lecito presupporre che i differenti sintomi siano imputabili a disfunzioni biologiche a carico di neurotrsmettitori quali dopamina, serotonina, glutammato e GABA in specifiche strutture cerebrali. I sintomi positivi, delirio e allucinazioni sono caratteristici della schizofrenia, ma vengono anche in altre patologie psichiatriche, che includono il disturbo bipolare (psicosi maniaco-depressiva) e la mania, il disturbo schizoaffettivo, la depressione psicotica, le psicosi da sostanze d’abuso (psicostimolanti) e neurologiche come la malattia di Alzheimer. I sintomi negativi (ritiro sociale, mancanza di iniziativa,..)sono riscontrati nella depressione maggiore e nelle fasi depressive del disturbo bipolare, nella schizofrenia, nel disturbo schizoaffettivo.
La DOPAMINA è una catecolamina (è la prima nella sintesi)che viene sintetizzata a partire dalla tirosina ad opera della tirosina-idrossilasi (nei neuroni catecolaminergici della midollare del surrene), interviene la decarbossilasi e si forma la L-DOPA (aminoacido diretto precursore della dopamina) che viene convertita in dopamina ad opera di un’altra decarbossilasi nel neurone dopaminergico (la dopamina beta-idrossilasi nel neurone noradrenergico la trasforma in noradrenalina). La dopamina liberata agisce su recettori dopaminergici:
- D2, D3, D4 sono accoppiati ad una proteina G inibitoria con conseguente ridotta produzione di cAMP (presinaptici inibitori)
- D1, D5 aumentano la produzione di cAMP.
Le funzioni della dopamina:
♦ in periferia funge essenzialmente da precursore della noradrenalina (nervi simpatici) e adrenalina (midollare del surrene). Possibile interazione in certi distretti.
- effetti cardiovascolari:
• recettori D1 su miociti di vasi renali e splacnici (aumenta cAMP e vasodilatazione)
• recettori D2 presinaptici su neuroni simpatici diminuiscono il cAMP e inibiscono la liberazione di noradrenalina quindi danno vasodilatazione; a livello del surrene inibisce il rilascio di aldosterone indotto dall’angiotensina 2 e quindi ha effetto natriuretico. Questi recettori si trovano anche a livello delle terminazioni colinergiche e quindi inibiscono la motilità intestinale. Gli antagonisti sono quindi procinetici (domperidone).
A concentrazioni elevate la dopamina stimola anche recettori beta a livello cardiaco e a concentrazioni ancora maggiori i recettori alfa adrenergici.
L’effetto della dopamina termina rapidamente perchè:
- viene ricaptata con un trasportatore specifico da un neurone dopaminergico
- viene metabolizzata a livello sinaptico dalle cotecolamin-metiltransferasi che la metossilano e diventa metossietilamina che è inattiva. Nei neuroni può venire metabolizzata anche dalle MAO B che la deaminano (nel Parkinson possono essere utilizzati inibitori delle MAO B)
♦ Le vie monoaminergiche centrali (le principali monoamine sono dopamina, noradrenalina e serotonina) sono delle vie a proiezione diffusa cioè a partire dal tronco encefalico proiettano a varie aree cerebrali. Qui i neuroni sono pochissimi (qualche decina di migliaia) ma, proiettando a tutte le aree cerebrali e avendo varie varicosità lungo il percorso, controllano o modulano la funzione di numerose cellule e numerose funzioni vitali mediante stimolazione di specifici recettori che di solito sono accoppiati a proteine G (ad eccezione del recettore per la serotonina 5-HT-3). È una sorta di modulazione a lunga scadenza rispetto ai fenomeni di neurotrasmissione superveloci che avvengono, ad esempio, a livello della trasmissione colinergica o del glutammato o gabaergica. La trasmissione monoaminergica in generale è il target di importanti psicofarmaci e anche neurofarmaci.
A partire dal mesencefalo, da vari nuclei neuronali chiamati A8, A9, A10, A12, vi sono corpi cellulari di cellule monoaminergiche che mandano fibre che vanno:
- allo striato (via extrapiramidale) ai gangli della base. Qui la dopamina facilita il movimento. La carenza di dopamina dà sintomi tipo-Parkinson (si ha vero Parkinson se i neuroni degenerano).
- sistema mesolimbico: dal tetto del mesencefalo partono fibre dopaminergiche che vanno al nucleo acumbens, che è al limite tra sistema limbico e lo striato (probabilmente fa parte dello striato), chiamato “centro del piacere” coinvolto nel provare sensazioni piacevoli, nella ricerca di sensazioni piacevoli e nella iniziazione di azioni finalizzate alla ricerca di una soddisfazione. È coinvolto anche nel tono dell’umore infatti nella depressione c’è una tipica incapacità di provare piacere. Sostanze in grado di aumentare la stimolazione a livello di recettori D2 dopaminergici in questa sede (ad esempio cocaina e amfetamina) danno euforia.
- alla corteccia (sistema meso-corticale) coinvolta in processi ideativi e cognitivi. Aumenta la vigilanza e, a livello sia extrapiramidale che mesocorticale, è coinvolta in comportamenti stereotipi, aggressivi (eccessiva liberazione di dopamina dà aggressività) e manifestazioni di tipo paranoico(esempio nelle allucinazioni da farmaci).
- all’ipotalamo: importanti funzioni basilari per l’organismo:
• controllo del consumo di cibo: sia la stimolazione dopaminergica che serotoninergica riducono il consumo di cibo ma con una differenza: la dopamina inibisce la fame (farmaci anoressizzanti come i derivati amfetaminici agiscono con lo stesso meccanismo d’azione-fentarmina); la serotonina invece stimola la sazietà (il soggetto inizia a mangiare ma si ferma abbastanza presto).
Riguardo al controllo di altre azioni dopamina e serotonina sono opposte.
• riduce la temperatura corporea alterando il set-point del centro termoregolatore. Al contrario la serotonina innalza la temperatura corporea.
• aumenta la libido e l’attività sessuale. Un aumento di stimolazione serotoninergica invece, la riduce
- all’ipofisi: la dopamina controlla, tramite il recettore D2, la sintesi e la liberazione di prolattina. La dopamina arriva dall’eminenza mediana liberata da terminazioni dopaminergiche nei capillari e va nel circolo portale raggiungendo l’ipofisi dove inibisce la produzione di prolattina. Nei prolattinomi si può intraprendere una terapia con un agonista dopaminergico per inibire l’eccessiva produzione di prolattina.
- all’area postrema: la dopamina stimola il centro del vomito (farmaci antiemetici sono antagonisti dei recettori dopaminergici).

Attention Deficit Hyperactivity Disorder o disturbo da deficit attentivo con iperattività. È caratterizzato da due gruppi di sintomi o dimensioni psicopatologiche: l’inattenzione e l’iperattività o impulsività. Non sono causate da un deficit cognitivo (ritardo mentale) ma da difficoltà nell’autocontrollo e nella capacità di pianificazione. Probabilmente è presente un disturbo neurobiologico della corteccia prefrontale e dei nuclei della base che si manifesta come alterazione nell’elaborazione delle risposte agli stimoli. Alla RMN sembrerebbe che ci sia una riduzione delle dimensioni della corteccia prefrontale e dei nuclei della base soprattutto a livello dell’emisfero destro. Hanno tempi di attivazione più lenti e consumano meno ossigeno. I fattori genetici sono determinanti per la comparsa del disturbo ed è modulata da fattori ambientali. Vi è una debole associazione con varianti di geni che codificano per il trasportatore della Dopamina e per recettori D4 e D5 e il trasportatore per la Serotonina 5-HTT. Gli approcci sono di tipo psicosociale, terapie comportamentali,.. Nelle forme molto gravi è dimostrato che l’utilizzo di psicostimolanti (in particolare il Metilfenidato) può essere utile in un piano multimodale di trattamento. Esiste una scala per l’individuazione di comportamenti di disattenzione e iperattività che si chiama SDAI

Derivano dall’industria farmaceutica. Classificazione:
♦ psicostimolanti (Amfetamina e Metamfetamina). Sono prive di sostituzioni all’anello aromatico. Sono feniletilamine (un fenile e una catena laterale che è una etilamina). È presente un metile sul carbonio α ed è per questo che non sono deaminate dalle MAO. Passa molto bene nel SNC. la Metamfetamina, avendo un metile sostituito sull’azoto passa ancora più velocemente il SNC (tant’è vero che viene definita speed). Negli anni ’50 in Giappone c’è stata una sorta di epidemia di abuso di Amfetamine
♦ psicostimolanti e dispercettive: qui compare una sostituzione sull’anello aromatico di un metilendiossi quindi si chiama Metilendiossimetamfetamina (MDMA o ecstasy o adamo). È stata fatta anche la Metilendiossietamfetamina (MDEA o eva) e la Metilendiossiamfetamina (love drug). Il gruppo metilendiossi gli conferisce la facoltà di liberare serotonina diventando sostanze empatogene o entattogene che fanno cioè aumentare la concordanza con gli altri. Sono inoltre dispercettive probabilmente perchè stimolano i recettori per la serotonina di tipo 5-HT2C
♦ allucinogene: sono caratterizzate da sostituzioni metossiliche sull’anello aromatico. Sono agonisti del recettore per la Serotonina di tipo 5-HT2C e A. si chiama DOM (dimetossimetilamfetamina) e altre tra cui la PMA o parametossiamfetamina. Presentano somiglianze con la Mescalina (trimetossifeniletilamina) famoso allucinogeno estratto da alcuni cactus. Queste sostanze sono però più tossiche della Mescalina
USI:
- nell’obesità: si ricorda che la Dopamina inibisce la fame. Hanno cercato di fare dei derivati amfetaminici utili in questa situazione che però si sono rivelati inutilizzabili perchè determinano sì la stimolazione dopaminergica ma anche quella simpatica. Siccome i soggetti obesi hanno quasi sempre problemi cardiovascolari e sono a rischio, una stimolazione simpatica potrebbe aumentarlo questo rischio. Inoltre succede che spesso a questi pazienti si somministrano ormoni tiroidei che aumentano il metabolismo e inducono il dimagrimento ma stimolano anche i recettori adrenergici. Succo della vicenda: ci sono stati casi di tossicità cardiaca grave e quindi sono stati ritirati dal commercio.
- ADHD

Nota sul mercato illegale come Ecstasy o Adam. È uno psicostimolante (empatogena e entattogena) e dispercettivo. La sostituzione mediante un ponte metilendiossi sul fenile dà origine a questa metilendiossimetamfetamina.
Questa sostanza nacque nel 1912 nel laboratorio della Merck, fu brevettata nel 1914 dopo di che fu abbandonata fino a che fu ripresa dall’esercito americano nel 1950 e riacquistò tutto il suo vigore alla fine degli anni ’60 quando in California, uno psicofarmacologo, Schulgin, la risintetizzò, la sperimentò e ne descrisse gli effetti a parer suo meravigliosi. Quest’uomo sperimentò molte sostanze e le fece sperimentare prima di tutto a sua moglie e anche ai suoi amici. Questa sostanza dava una particolare e diversa dispercezione, uno stato di serenità e di pace e un certo stato empatogeno. In conseguenza a queste descrizioni, l’utilizzo di questa sostanza incominciò a diffondersi alle Baleari, Ibiza, Londra fino a tutto il mondo occidentale. L’uso fu proibito circa agli inizi degli anni ’80.
La sostanza viene tipicamente assunta per via orale e si ritrova sul mercato illegale. Attualmente questa sostanza viene sintetizzata nei Paesi Bassi, nelle regioni dell’Olanda. La difficoltà della sintesi sta nel costruire il gruppo del fenile con attaccato il metilendiossi. Nella radice di una sorta di alloro cinese, il Sassofrasso, è presente questa struttura per cui nei laboratori illegali utilizzano l’olio di Sassofrasso da cui viene sintetizzata senza grande difficoltà la Metilendiossimetamfetamina. È una polvere che in genere viene lavorata a formare delle compresse a dosaggio ignoto oppure viene anche commercializzata in polvere. Queste compresse poi passano le frontiere e vengono vendute sul mercato illegale con varie marche. Il vero problema dell’acquisto sul mercato illegale è che non si conoscono le composizioni e le quantità di sostanza presenti nelle compresse. Attualmente la quantità a partire dal 2000 è scesa, sono mediamente 50 mg (come s’è potuto evidenziare dalle compresse sequestrate) ma sono comunque sempre in circolazione delle compresse sovradosate.
La polvere a volte può venire disciolta in bevande, inoltre alcuni, in analogia con la cocaina la fiutano (attenzione perchè con le cannucce si rischia l’infezione), la somministrazione per via endovenosa è molto rara ed è sempre la più pericolosa perchè se ci sono dei sovradosaggi l’effetto è immediato.
Ha un’emivita variabile da 3 a 7 h perchè è metabolizzata essenzialmente dal CYP 2D6 e dall’1A2 e 3A4 (polimorfismo genetico). Si formano metaboliti inattivi catecolici ossidati a chinoni e coniugati con glutatione e trasportati nel SNC. L’ ecstasy può avere una tossicità per il sistema serotoninergico. Siccome nella scimmia s’è visto che, se viene direttamente iniettata nel SNC, questa tossicità non si presenta, s’è supposto che siano i metaboliti che si sono formati in periferia ad essere tossici per il SNC.
L’uso è ricreazionale saltuario non è in genere continuativo perchè il meccanismo d’azione è legato al fatto che questa sostanza oltre ad avere l’effetto tipo Amfetamina (psicostimolante) ha la capacità di liberare serotonina. I neuroni serotoninergici si svuotano e non riprendono la loro azione prima di alcuni giorni. L’assunzione ripetuta anche per pochi giorni darebbe luogo ad una deplezione di serotonina e alla scomparsa degli effetti di natura serotoninergica, che non potrebbero essere ripristinati neppure aumentando la dose. Perchè gli effetti iniziali possano ricomparire è necessario un intervallo di tempo sufficiente per ricostruire i depositi di serotonina nelle cellule nervose.
EFFETTI DESIDERATI:
- nei raive party e nelle discoteche per avere degli effetti dispercettivi che sono considerati interessanti e per il tono di empatia e socialità che si instaura tra i consumatori. Gli effetti sono provocati primariamente dall’attivazione e liberazione di Serotonina e Dopamina in varie aree cerebrali.
- Aumenta il tono dell’umore perchè viene liberata Dopamina (euforia)
- Senso di pace diffusa e serenità a cui partecipa la liberazione di Dopamina e della Serotonina
- Effetto empatogeno-entattogeno: sintonia con gli altri
- Riduzione delle difese
- Maggiore senso di introspezione, sensibilità verso le proprie emozioni e consapevolezza di ricordi precedentemente inconsci. A questo proposito oltre all’uso voluttuario c’è stato anche un uso in campo psicoterapeutico mai legalizzato. Siccome questa sostanza è empatogena, può essere usata in psicoterapia per rimuovere le difese tra paziente e psicoterapeuta ma anche per l’effetto di introspezione che può essere utile per slatentizzare e portare in superficie dei ricordi inconsci. Attualmente sono in corso delle prove, da parte di gruppi che vogliono favorire l’utilizzo legale di ecstasy, soprattutto nello stress post-traumatico non rispondente alle terapie tradizionali e alla psicoterapia
- Dispercezione: modificazione delle percezioni che vengono esaltate (tutte le percezioni sensoriali quindi vista, olfatto, gusto, tatto, udito). Non si hanno vere allucinazioni
EFFETTI INDESIDERATI:
- riduzione dell’appetito, effetto amfetamino-simile (Dopamina inibisce il centro della fame)
- alterazione della termoregolazione perchè c’è una liberazione importante di Serotonina che è iperpiretizzante (eccessi di caldo e freddo)
- riduzione dell’eliminazione renale di acqua per inappropriata secrezione di ADH. Questo ormone in eccesso favorisce a livello del tubulo distale il riassorbimento di acqua. Il soggetto elimina poca acqua perchè viene secreto tanto ADH
- stimolazione sul versante neurovegetativo: per effetto amfetamino-simile stimolazione simpatica con aumento della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca, dilatazione della pupilla. Importante marcata sudorazione, secchezza delle fauci e difficoltà alla minzione
- aumento del tono muscolare per la liberazione di DA e 5-HT. È molto frequente il bruxismo (tensione della mascella e digrignamento dei denti), tensione dei muscoli estrinseci dell’occhio, nistagmo, irrequietezza motoria, disturbi dell’equilibrio e dell’andatura.
- Diminuzione della libido con ridotta prestazione sessuale per difficoltà erettive (effetto serotoninergico). Sono però esaltate le sensazioni che si possono provare
EFFETTI POSTUMI: “discesa dall’esperienza” ossia la scomparsa degli effetti di psicostimolazione si accompagna generalmente a senso di stanchezza ed esaurimento, desiderio di un posto tranquillo per rilassarsi. Talora in questa fase per favorire il rilassamento sono utilizzate benzodiazepine o derivati della cannabis. Gli effetti postumi possono durare 1-2 gg, con letargia o irritabilità e cattivo umore, stato amotivazionale e perdita di appetito. Sono descritte anche reazioni postume di profonda depressione e irritabilità circa al terzo giorno (“Tuesday blues”: la stanchezza del martedì). Circa il 30% dei soggetti in Australia fa uso mensilmente di ecstasy. Un terzo settimanalmente.
TOSSICITA’ ACUTA
In forma grave è rara. Gli effetti ovviamente dipendono dalla dose, dalla costituzione e dalla reattività individuale (particolari quadri metabolici), dalle condizioni ambientali e dalla coassunzione di sostanze. La via di assunzione può condizionare un inizio più o meno rapido degli effetti forse secondo dati nell’animale, anche la tossicità. La tossicità acuta è caratterizzata da:
- Sindrome serotoninergica ipertermica: un eccesso di serotonina determina un alterazione del set-point del centro termoregolatore. Inoltre c’è una produzione eccessiva di calore per aumentato tono di contrazione dei muscoli scheletrici, vi è una ridotta dispersione di calore per vasocostrizione cutanea. Si associa anche una disidratazione per eccessiva sudorazione ed eccessiva attività fisica (danza) in ambienti sovraffollati e surriscaldati. È importante sottolineare che la sindrome ipertermica può manifestarsi per tossicità da dosaggio eccessivo, ma talora in soggetti predisposti, anche per dosi normali (ipertermia maligna).
- Sindrome da iponatremia (è più rara perchè i consumatori ormai vengono informati) o da intossicazione da acqua: si verifica perchè viene secreto molto ormone antidiuretico quindi l’acqua non viene eliminata. D’altra parte il soggetto visto che suda molto è portato a bere molto di più perchè ha paura di andare incontro a disidratazione. Quindi bere molta acqua in eccesso e non eliminarla significa diluizione del sangue e quindi ridotti elettroliti con formazione di edemi pericardici e a livello del SNC con una grave sintomatologia di sofferenza encefalica. I consumatori di ecstasy devono essere informati che è importante assumere liquidi, ma in forma di bevande saline isotoniche. Nel caso di assunzione di acqua si suggerisce non più di mezzo litro per ogni ora.
TOSSICITA’ CRONICA
Si discute che ci sia una neurotossicità a carico dei neuroni serotoninergici. L’assunzione di dose elevate e frequenti può determinarla nell’animale da esperimento (scimmia) ma non è stata ancora chiaramente dimostrata nell’uomo. Il meccanismo d’azione neurotossico negli animali
- non è dovuto direttamente alla MDMA, ma si pensa sia dovuto ad un metabolita prodotto in periferia che provochi un danno ossidativo in particolare nei neuroni serotoninergici
- carenza di molecole antiossidanti ad azione detossificante particolarmente in certe condizioni e in certi soggetti
- differenti genotipi metabolici
Studi su certi consumatori cronici sono stati segnalati quadri sintomatologici che possono essere caratterizzati da problemi emozionali, depressione, perdita di memoria, disturbi del sonno e del comportamento alimentare, tutte condizioni in cui è coinvolta una alterata regolazione da parte della serotonina.
PRECAUZIONI SUGGERITE:
- limitazione della dose e del numero di esposizioni
- assunzione di vitamine e di agenti antiossidanti
- possibile assunzione di farmaci che aumentano la disponibilità di serotonina, come l’antidepressivo Fluoxetina (Prozac). Non ci sono comunque studi sistematici sulla vicenda.
COASSUNZIONE DI ALTRE SOSTANZE PSICOATTIVE:
- alcol etilico: favorisce la liberazione di DA e inibisce la liberazione di ADH
- nicotina: stimola i recettori nicotinici nel muscolo scheletrico e potrebbe aggravare lo stato di contrazione dei muscoli
- cannabis: si utilizza soprattutto al termine dell’esperienza quando ci si vuole rilassare e sedare
- caffeina: combatte la sensazione di esaurimento ma aggrava la contrazione del muscolo scheletrico perchè favorisce il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico
- amfetamine psicostimolanti: per combattere la sensazione di stanchezza
- cocaina: aumenta l’incidenza di attacchi di panico
- allucinogeni: come LSD (candyflipping): per aggiungere anche le allucinazioni
- SEXSTASY: ecstasy + sildenafil (Viagra). L’ecstasy aumenta l’esaltazione sensoriale, il Viagra aumenta la potenza. Questa associazione è però pericolosa perchè inibendo la fosfodiesterasi il Viagra vasodilata con un rischio potenziale per il sistema cardiocircolatorio.

Bloccano l’enzima ACE e quindi la produzione di angiotensina II.
Hanno una storia curiosa: derivano dallo studio del veleno dei crotali (serpenti a sonagli). I pazienti morsi manifestavano un collasso per eccesso di attività vasodilatante. Da qui hanno studiato il veleno e hanno isolato il principio attivo. Sulla base della struttura del composto è stato sintetizzato il CAPTOPRIL, primo ACE-inibitore. È l’unico che presenta un atomo di zolfo anche se ora è in studio lo ZOCHENOPRIL.
Si dividono in 3 classi:
- quelli con lo zolfo
- quelli con 2 gruppi COOH (quasi tutti)
- quelli con un atomo di fosforo (FOSINOPRIL)
La sperimentazione non ha continuato sulla scia del captopril perchè:
• temevano che lo zolfo aumentasse le reazioni allergiche (facilmente provoca rush cutanei,..)
• ha emivita molto corta (2h) quindi le somministrazioni sono almeno 3 al giorno. Questo diminuisce la compliance del paziente.
Il capostipiti di quelli con 2 gruppi COOH è l’ENALAPRIL. Bisogna trasformarlo in un estere in modo che richieda un’attivazione per deesterificazione. Questi ACE-inibitori di tipo 2 hanno avuto un enorme successo perchè hanno un’emivita di circa 11-12 h quindi si somministrano 1-2 volte al giorno. È stato fatto uno studio per verificare se valeva effettivamente la pena togliere dal commercio il Captopril. S’è dimostrato che nei pazienti di una certa età la qualità di vita è risultata in assoluto migliore con l’utilizzo di questo farmaco (è ancora in commercio).
Il Fosinopril ha come unica differenza che, mentre gli altri hanno escrezione prevalentemente renale, questo viene metabolizzato dal fegato e la stessa quota viene eliminata per via renale. Può venire quindi somministrata in caso di IR . ha inoltre emivita lunga.
Tranne il Captopril sono tutti profarmaci privi di gruppo estere (Enaloprilact, Lisinoprinact,..)
Indicazioni d’uso:
- ipertensione arteriosa: l’effetto è più rilevante se il paziente è stato depletato di sodio. Se si vuole passare da una tp con tiazidico a una tp con ACE-inibitore si può avere una crisi ipotensiva perchè gli ACE-inibitori sono più potenti se c’è carenza di Na+. Se il paziente presenta un’ipertensione reno-vascolare (placca aterosclerotica in arteria renale provoca un flusso al glomerulo insufficiente) il rene si difende liberando la renina per mantenere un’adeguata pressione di filtrazione. In questi casi con l’ACE-inibitore si può avere una IR acuta (perchè blocco la renina e il flusso al glomerulo diventa insufficiente)
- per ridurre il rimodellamento del cuore
- per ridurre la secrezione di aldosterone quindi bloccare la risposta lenta. Si avrà iperpotassiemia soprattutto se il paziente è contemporaneamente trattato con diuretici risparmiatrori di K+
- in pazienti con DM
- per ridurre l’incidenza di problemi cardiovascolari gravi (infarto, ictus)
- insufficienza ventricolare sistolica sn: studi specifici hanno dimostrato una diminuzione della progressione dell’insufficienza con riduzione dell’evento morte
- infarto miocardico già nella fase acuta per ridurre le resistenze periferiche e quindi facilitare la contrazione del cuore (diminuzione dello sforzo). Dopo la fase acuta la somministrazione dell’ACE-I va verificata. È una tp a lungo termine. Riduce la mortalità
- nefropatia diabetica: ne rallenta la progressione
Effetti indesiderati:
- tosse molto frequente. Incidenza fino al 20%. È secca, stizzosa attribuibile all’eccesso di bradichinina (prodotta durante l’infiammazione) quindi se non la si degrada, perchè l’enzima è bloccato, può provocare una reazione irritativa delle vie respiratorie. Può essere una semplice raucedine o una tosse canina fino ai conati di vomito. Il trattamento va, in questo caso, sospeso.
- Ipotensione eccessiva, marcata se presente riduzione di Na+. La tp va iniziata di sera prima di andare a letto così, se è presente questo effetto, si vede meno. Dal giorno dopo, se non ci sono stati problemi, la somministrazione passa al mattino sempre a bassa dose.
- IR acuta per ipertensione reno-vascolare
- Sono teratogeni quindi non vanno somministrati nelle donne in gravidanza anche se, soprattutto in questo caso, l’ipertensione è dovuta proprio alla renina quindi sarebbero i farmaci più appropriati
- Esantemi (st il Captopril), sono comunque rari
- Proteinuria improvvisa e consistente. Spesso se si sospende il trattamento non si ripresenta con la somministrazione di un nuovo ACE-I.
- Edema angioneurotico: incidenza dello 0.1-0.2%. E’ potenzialmente mortale. Il farmaco si somministra solo per os, quindi prima di poter verificare la presenza dell’edema in tutta la sua potenza è presente una fase prodromica (guance e lingua gonfie); va trattato con un cortisonico.
- Disgeusia (impossibilità di percepire i gusti) con conseguente calo ponderale
- Epatotossicità rarissima
- Aumentano i livelli di litiemia e digossinemia con i possibili effetti tossici correlati. La litiemia deve essere mantenuta intorno allo 0.8 mEq/l.

Vi sono vari dosaggi (18-36-54 mg) e ha emivita di 3 h. Viene utilizzato nell’ADHD.
Utile nel deficit di attenzione in quanto potrebbe aumentare la disponibilità di Noradrenalina a livello delle proiezioni noradrenergiche dal locus coeruleus alla corteccia.
EFFETTI INDESIDERATI:
- sono psicostimolanti quindi possono dare insonnia
- diminuzione dell’appetito e perdita di peso. Anoressia
- tics
- dolori addominali
- cefalea
- irrequietezza
CONTROINDICAZIONI:
- età inferiore ai 6 anni
- storia famigliare di tics
- ipertiroidismo o tireotossicosi
- angina
- aritmie
- glaucoma
- epilessia
- disturbo bipolare
- etilismo o altre dipendenze
La terapia con Metilfenidilato deve essere prescritta da un neuropsichiatra e iniziata in centri ad alta specializzazione individuati dalle regioni. La prescrizione è controllata con registro nazionale.
È stata introdotta ultimamente un’altra possibilità, un’altra sostanza: l’ATOMOXETINA (nome commerciale Strattera). È stata introdotta dall’industria farmaceutica circa 10-12 anni fa . È usata nell’ ADHD. Non è un derivato amfetaminico, ma è un analogo dell’antidepressivo Reboxetina, inibitore selettivo della ricaptazione della Noradrenalina. Non intervenendo sulla liberazione di Dopamina, è priva di effetti psicostimolanti. È metabolizzata dal CYP 2D6 quindi si ha una biodisponibilità e un’emivita (4-20 h) variabile da soggetto a soggetto. Ha diversi effetti indesiderati:
- lieve incremento pressorio (4-5 mmHg), perchè inibisce la liberazione di Noradrenalina e attiva il centro vasomotore
- nausea, pirosi esofagea, riduzione dell’appetito
- cefalea
- problemi all’eiaculazione (α1 recettori)
- depressione rara.

I beta-bloccanti sono antagonisti dei recettori β-adrenergici.
classificazione:
- non selettivi: antagonisti dei recettori β1 e β2
- selettivi per i recettori β1
- con o senza proprietà di antagonismo parziale detti “ ad attività simpaticomimetica intrinseca”-ISA
proprietà:
- selettività per β1 adrenocettori (danno minori effetti indesiderati da antagonismo β2)
- agonismo parziale che evita l’eccessiva caduta del tono simpatico
- attività anestetica locale (blocco dei canali sodio voltaggio-dipendenti). Maggiore tossicità cardiaca nel sovradosaggio. Non utilizzabili per colliri nel glaucoma
- caratteristiche farmacocinetiche: maggiore o minore liposolubilità che condiziona il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica e il metabolismo.
- Proprietà β+α bloccanti (carvedilolo, labetalolo)
effetti nei singoli organi e tessuti
- effetto β1:
▪ Cuore: effetto cronotropo negativo (diminuisce la frequenza)
effetto inotropo negativo (diminuisce la contrattilità)
effetto dromotropo negativo (diminuisce la conduzione)
effetto batmotropo negativo (diminuisce l’eccitabilità)
diminuisce il consumo di ossigeno
▪ Rene: diminuisce la secrezione di renina
▪ Occhio: diminuisce la secrezione di umor acqueo
- effetto β2:
▪ Coronarie: vasocostrizione
▪ Bronchi: broncocostrizione
▪ Utero: contrazione
▪ Fegato: diminuisce la glicogenolisi e la neoglucogenesi
▪ Muscoli scheletrici: diminuisce la glicogenolisi e il tremore muscolare
▪ Pancreas: diminuisce la secrezione di insulina e di glucagone
- effetto β3:
▪ Adipociti: diminuisce la lipolisi.

I BETA-BLOCCANTI “CARDIOSELETTIVI”
sono: atenololo, metoprololo, acebutololo, bisoprololo, nebivololo. Hanno un minore effetto sui recettori β2, sono quindi relativamente cardioselettivi, ma non sono cardiospecifici. Hanno un effetto minore sulle resistenze delle vie aeree, ma non sono esenti da questo effetto indesiderato. Sono controindicati, come tutti i beta-bloccanti, nei soggetti asmatici. Sono meno efficaci dei beta-bloccanti non selettivi nella prevenzione dell’emicrania, nel sanguinamento delle varici esofagee, nell’ipotensione ortostatica e nel tremore muscolare. Vengono preferiti nei soggetti diabetici con turbe circolatorie periferiche che necessitano del trattamento con questi farmaci.

I BETA-BLOCCANTI CON ATTIVITA’ SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA
sono: oxprenololo, pindololo, acebutololo, celiprololo. Tendono a causare minore bradicardia rispetto agli altri beta-bloccanti e possono anche causare minore vasocostrizione periferica (senso di freddo alle estremità, claudicatio,…). Vengono preferiti in soggetti con turbe circolatorie periferiche e in soggetti con bradicardia grave o BAV se il farmaco è necessario.

I BETA-BLOCCANTI MOLTO IDROSOLUBILI
sono: atenololo, nadololo, celiprololo, sotalolo. Data la loro scarsa o nulla solubilità nei lipidi, arrivano al cervello con maggior difficoltà e quindi, solo raramente, causano disturbi del sonno e incubi. Vengono preferiti in soggetti più sensibili a effetti mediati a livello centrale, in soggetti epatopatici e in soggetti con insufficienza renale con riduzione del dosaggio commisurata all’efficienza dell’escrezione ( i beta-bloccanti idrosolubili vengono escreti a livello renale).

USI TERAPEUTICI DEI BETA-BLOCCANTI :
- Ipertensione arteriosa lieve e moderata ( maggiore riduzione della pressione arteriosa sistolica) in associazione, se la monoterapia è insufficiente, con diuretici, ACE-inibitori.
- Ipertensione arteriosa grave in associazione a vasodilatatori che prevengono la tachicardia riflessa.
- Angina da sforzo (riduzione del consumo di ossigeno)
- Aritmie ipercinetiche (riduzione del crono-, batmo- e dromotropismo)
- Post-infarto contro tachiaritmie e reinfarto ( a basse dosi)
- Cardiomiopatia ipertrofica ( con riduzione della mortalità ischemica e non del 30% in pazienti di classe III e IV NYHA)
- Glaucoma primario ad angolo aperto (riduzione della secrezione di umor acqueo)
- Tireotossicosi e ipertiroidismo
- Tremore muscolare- sintomi di ansia
- Prevenzione attacchi di emicrania
- Shunt epatico-varici esofagee sanguinanti
- Ipotensione ortostatica.

EFFETTI INDESIDERATI DEI BETA-BLOCCANTI :
● da antagonismo di recettori β2 adrenergici : minori con beta-bloccanti selettivi o con ISA
- sui muscoli lisci
▪ broncocostrizione, asma (anche per uso topico nel glaucoma)
▪ vasocostrizione periferica: estremità fredde, claudicatio, crampi
▪ aumento tono dell’utero
- effetti metabolici
▪ recupero tardivo della ipoglicemia da insulina nel diabete insulino-dipendente
▪ possibile iperglicemia nel diabete non insulino-dipendente correlato ad un aumento ponderale
▪ aumento dei trigliceridi
▪ riduzione delle lipoproteine HDL
▪ aumento delle lipoproteine VLDL
▪ possibile iperkaliemia
● da antagonismo di recettori β1 adrenergici cardiaci: minori con ISA
▪ bradicardia eccessiva
▪ eccessiva depresione della conduzione
▪ eccessiva depressione dell’inotropismo
▪ eccessiva riduzione della prestazione fisica da sforzo (anche per vasocostrizione nel distretto muscolare)
● da antagonismo di β recettori nel SNC: minori con beta-bloccanti non lipofili
▪ incubi, insonnia, depressione
▪ riduzione della libido
▪ disfunzione sessuale

SINDROME DI ASTINENZA DA BETA-BLOCCANTI :
Il trattamento con beta-bloccanti (meno con i dotati di ISA) provoca up-regolazione dei recettori β-adrenergici. All’interruzione improvvisa del trattamento si manifestano: nervosismo, tachicardia, aumento della pressione sistolica e rischio di episodi anginosi e infarto. È quindi necessaria una sospensione graduale del trattamento.

BETA-BLOCCANTI: INTERAZIONI
FARMACODINAMICHE:
● A livello cardiaco (depressione dell’inotropismo, cronotropismo e dromotropismo)
- calcio-antagonisti con effetto isotropo negativo (es. verapamil). I beta-bloccanti non dovrebbero essere somministrati in concomitanza. È necessario che siano trascorse almeno 48 ore dalla sospensione di uno di questi farmaci prima di iniziare l’altra terapia. Provocano un effetto additivo di inibizione sul nodo del seno, sulla giunzione atrio-ventricolare e sull’inotropismo per cui è preferibile evitare l’associazione e , se necessario, monitorare l’elettrocardiogramma.
- Farmaci antiaritmici appartenenti alla I classe, come la disopiramide. Particolare cautela richiede la somministrazione in pazienti in trattamento con chinidina e lidocaina e con amiodarone ( IIIclasse, anche dotato di attività beta-bloccante)
- Glucosidi digitatici aumentano il tono vagale; associati ai beta-bloccanti possono provocare eccessiva bradicardia e aumento del tempo di conduzione A-V fino al blocco
- Anestetici generali che causano depressione miocardia. È necessari porre particolare cautela nell’uso degli agenti anestetici. Occorre impiegare un agente anestetico con una minima attività inotropa negativa
- Calcio-antagonisti vasodilatatori (diidropiridine). Il beta-bloccante può aumentare il rischio di ipotensione e possono verificarsi casi di insufficienza cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca latente.
● A livello vascolare (ipertensione da aumentata vasocostrizione α1 mediata, minore con β1 selettivi)
- Simpaticomimetici α1/ β-agonisti: adrenalina, efedrina pseudoefedrinaecc.. nei soggetti trattati con beta-bloccanti possono provocare rialzi pressori attraverso una vasocostrizione indotta dall’attivazione dei recettori α1 non contrastata da vasodilatazione β2 mediata.
- Catecolamine endogene in pazienti con α1 recettori up-regolati
- Clonidina. I beta-bloccanti possono aggravare il brusco rialzo dei valori pressori che può verificarsi dopo la sospensione della clonidina (la liberazione di noradrenalina aumenta). Se il beta-bloccante viene somministrato contemporaneamente a clonidina (sconsigliato), il beta-bloccante deve essere sospeso parecchi giorni prima di interrompere la terapia con clonidina. Se la terapia con beta-bloccante deve sostituire quella con clonidina, è necessario che l’inizio del trattamento con beta-bloccante avvenga diversi giorni dopo l’interruzione della terapia con clonidina.
- Ergotamina: α-agonista può agire sinergicamente con i beta-bloccanti nel ridurre la per fusione periferica.
- FANS (es ibuprofene e indometacina). L’uso concomitante cronico di farmaci inibitori della sintesi di prostaglandine può ridurre l’effetto antipertensivo dei beta-bloccanti (mancando l’azione vasodilatatoria delle prostaglandine)
● A livello di altri effetti β-mediati
- Adrenalina: i beta-bloccanti ne riducono gli effetti terapeutici beta-mediati nello shock anafilattico
- Mezzi di contrasto: le reazioni di shock anafilattico sono 3 volte più probabili in soggetti in terapia con beta-bloccanti
- Insulino-risposta all’ipoglicemia. Particolare cautela nella somministrazione va rivolta ai pazienti diabetici specie se in trattamento con ipoglicemizzanti. I beta-bloccanti, soprattutto i non-selettivi, potenziano l’effetto ioglicemizzante dell’insulina perché bloccanola glicogenolisi e la liberazione di insulina mediata dai recettori β2. il beta-bloccante può inoltre mascherare un’eventuale sintomatologia di una ipoglicemia acuta (modifica gli effetti dell’aumento di adrenalina)
FARMACOCINETICHE:
● A livello di assorbimento
- Colestiramina diminuisce l’assorbimento dei beta-bloccanti, per cui bisogna assumere il beta-bloccante un’ora prima o quattro ore dopo l’assunzione di colestiramina
- Sali di alluminio possono diminuire l’assorbimento dei beta-bloccanti
● A livello di biotrasformazione: effetto primo passaggio- clearance metabolica (beta-bloccanti lipofili)
- Inibitori del CYP2D6 e 3A4 aumentano la biodisponibilità e riducono la clearance di beta-bloccanti liofili
- Induttori CYP (es fenitoina, fenobarbital, rifampicina) riducono la biodisponibilità di beta-bloccanti liofili
- Neurolettici somministrati contemporaneamente a beta-bloccanti liofili possono indurre un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i farmaci. Questo effetto può provocare effetti eccessivi del neurolettico e un aumento dell’effetto antipertensivo del beta-bloccante
- Teofillina: i beta-bloccanti possono aumentare i livelli sierici di teofillina per ridotta eliminazione epatica
- Lidocaina: la sua clearance può venir diminuita dai beta-bloccanti, per cui bisogna ridurne la dose
- Succinilcolina-esmololo entrambi inattivati dalla pseudocolinesterasi. Esmololo può ritardare solo lievemente il recupero dal blocco neuomuscolare da succinilcolina.

È in genere totalmente ignorata, al contrario è però molto frequente. Per verificarlo basta valutare questi dati: nel 1994 in USA su 33.125.492 ricoveri, 702.000 hanno subito reazione avversa da farmaci di cui 63.000 sono morti per la stessa (JAMA 279:1200-1205, 1995)
Dal settembre 1997 a settembre 1998 sono stati ritirati dal commercio 5 farmaci per gravi problemi di tossicità
- terfenadina (TELDANE®) antistaminico anti-H1 per aritmie ventricolari
- fenfluramina (PONDERAL®) simpaticomimetico indiretto amfetamino-simile per valvulopatie cardiache e ipertensione
- dexfenfluramina (GLYPOLIX®)analogo al precedente
- mibefradil (GUTRON®) simpaticomimetico diretto per ipertensione incontrollata
- bromfenac (DURACT®) FANS, simile al Voltaren per insufficienza epatica mortale
Il fatto è inevitabile, perché non è possibile accertare tramite le sperimentazioni pre-marketing se un farmaco è sicuro su tutti i soggetti data la naturale variabilità personale.
Il problema è ricordare la possibilità della patologia iatrogena e segnalare i casi di reazione avversa da farmaci a chi di dovere.

TOLLERANZA E INTOLLERANZA AI FARMACI
Sono tolleranti i soggetti che richiedono dosi superiori alla media per mostrare un effetto standard al farmaco
Sono intolleranti invece, i soggetti che richiedono dosi inferiori alla media per mostrare un effetto standard al farmaco.
INTOLLERANZA: in generale un paziente intollerante ad un farmaco risponde non solo a dosi più basse, ed in questo caso mostra sintomi di tossicità indotti in tutti gli altri soggetti da una dose più elevata di farmaco, ma in qualche caso manifesta invece risposte anomale alla somministrazione di una certa sostanza. In genere quando si parla di intolleranza si intende questa manifestazione, ossia una risposta inattesa e non legata al meccanismo d’azione del farmaco.
L’intolleranza può essere innata o idiosincrasica oppure acquisita o allergica.
La idiosincrasia ad un farmaco è dovuta ad una modificazione genetica dell’individuo il quale, nel suo corredo genetico, manca o ha rappresentata in misura insufficiente una certa attività enzimatica cosicché il farmaco non può essere utilizzato o eliminato dall’organismo ( ad esempio soggetti affetti da favismo- carenza di G6PD- o da carenza di colinesterasi, ecc..). Poiché si tratta di un’alterazione innata, essa ha le seguenti caratteristiche:
- si manifesta alla prima somministrazione, in modo inatteso e, se la somministrazione è ripetuta, si ripete in modo costante
- in genere si manifesta solo con la somministrazione di dosi terapeutiche.
L’allergia ad un farmaco è invece un fenomeno acquisito, in quanto la molecola di farmaco, che in alcuni casi si comporta come un aptene, legandosi a strutture proteiche dell’organismo, acquisisce le caratteristiche di un antigene completo e può stimolare una risposta anticorpale. Le caratteristiche della risposta allergica sono:
- non si manifesta mai alla prima somministrazione ma ad una qualunque dlle successive
- dopo la sensibilizzazione, si manifesta anche per somministrazione di dosi minime di farmaco.
TOLLERANZA: il termine si applica in quei casi in cui la presenza prolungata di un farmaco nel suo sito d’azione sposta verso destra la curva dose-risposta, cioè si osserva una diminuzione dell’effetto con la somministrazione di dosi terapeutiche; in genere la risposta normale si ottiene aumentando la dose. Il fenomeno si osserva con molti farmaci somministrati in modo cronico e ciò per il fenomeno dell’adattamento tipico dell’organismo umano. Solitamente si distinguono due tipi di tolleranza mediati da meccanismi diversi:
- tolleranza metabolica ( o farmacocinetica)
- tolleranza recettoriale (o farmacodinamica o funzionale)
La tolleranza farmacocinetica può associarsi ad una variazione, conseguente all’uso protratto del farmaco, dell’assorbimento, della distribuzione o dell’eliminazione; ma il fenomeno più noto è quello legato all’induzione della metabolizzazione. Il farmaco è in grado di stimolare la produzione di enzimi microsomiali epatici (ossidasi a funzione mista citocromo-dipendenti) che lo metabolizzano, ciò ne accelera l’eliminazione accorciandone l’emivita. Il fenomeno richiede tempo per manifestarsi perché implica una sintesi proteica quindi è maggiormente evidente nelle terapie protratte (es. un antiepilettico come il fenobarbital stimola la produzione di CYT3A4 che porterà ad un effetto minore dei farmaci che vengono metabolizzati da questo citocromo. Il paziente potrà risultare così “tollerante” anche per altri farmaci).
La tolleranza recettoriale rappresenta invece un “adattamento” delle cellule bersaglio del farmaco alla sua azione, cosicché esse agiscono in misura minore alla presenza di concentrazioni uguali di farmaco. Le ipotesi per spiegare questo effetto si basano sull’azione cronica del farmaco sui suoi recettori e sono sostanzialmente due:
- aumento dell’espressione dei recettori (up-regulation) sulla superficie della cellula. Questo meccanismo è ipotizzato solo per i farmaci antagonisti di sostanze endogene, un aumento del numero o della sensibilità dei recettori all’agonista ridurrebbe l’azione inibitoria dell’antagonista ( es. beta-bloccanti)
- l’ipotesi più importante è quella di una desensibilizzazione (down-regulation) dei recettori ai farmaci agonisti. Essa può avvenire in un tempo molto breve ed in questo caso è indicata con il termine di tachifilassi (si instaura in ore o giorni) oppure in tempi più lunghi ed in questo caso vengono avanzate due ipotesi:
▪ una diminuzione del numero di recettori che verrebbero internalizzati per endocitosi della membrana
▪ un’alterazione di un componente del sistema recettoriale.

FATTORI CHE MODIFICANO GLI EFFETTI DEI FARMACI
- Età del paziente modifica la cinetica. I bambini hanno un contenuto di acqua superiore a quella dell’adulto (70% contro 60%). L’anziano va fisiologicamente incontro ad una diminuzione dell’efficienza del sistema renale, per riduzione del numero di nefroni, con conseguente riduzione dell’escrezione di farmaci.
- Sesso importante in relazione al fatto che le donne hanno variazioni ormonali spiccate. Le reazioni avverse ai farmaci sono più comuni nelle donne in quanto nelle sperimentazioni sui farmaci vengono preferiti i maschi che non presentano problemi di interferenza con la gravidanza.
- Modalità di somministrazione (via e tempo)
- Razza: gli afroamericani presentano maggiore resistenza, per esempio, verso i farmaci antiipertensivi.
- Tipo morfologico (peso e superficie corporea): nell’obeso aumenta la massa grassa quindi i farmaci liposolubili si depositano più facilmente creando problemi di tossicità (attenzione agli antineoplastici)
- Fattori genetici (idiosincrasia)
- Reattività del sistema immunitario (allergia)
- Ritmi biologici: per esempio la secrezione di cortisolo è massima nelle prime ore del mattino e minima nel pomeriggio; durante la somministrazione di cortisone si cerca di rispettare questo ritmo
- Presenza di altre patologie
- Forma farmaceutica: ad esempio è preferibile somministrare le benzodiazepine sottoforma di gocce in quanto essendo già sciolte hanno un effetto più immediato
- Interazioni tra farmaci
- Fattori esterni.

Si utilizzano farmaci per lo più attivi per interferenza sul DNA. Oggigiorno a questi si aggiungono
- terapie genetiche
- manipolazioni del sistema immunitario
- stimolanti dei componenti del sistema emopoietico
- agenti che inducono differenziazione dei tessuti tumorali
- inibitori dell’angiogenesi
inoltre è cambiato il modo di usare i farmaci a disposizione, che infatti ora:
- sono usati più precocemente quando il paziente li può tollerare meglio
- la disponibilità di farmaci che stimolano il sistema emopoietico ha accorciato i periodi di mielosoppressione consentendo cicli ravvicinati e minori complicanze infettive
- la migliore conoscenza della biologia dei tumori ha permesso di costruire meglio i regimi chemioterapici e di usarli in maniera più intensiva.
CLASSIFICAZIONE:
- AGENTI ALCHILANTI: mostarde azotate, etilenimine, achilsolfonati, nitrosouree
- ANTIMETABOLITI: analoghi dell’acido folico, delle pirimidine, delle purine
- PRODOTTI DI ORIGINE NATURALE: antimitotici, epipodofillotossine, analoghi della camptotecina, antibiotici, enzimi
- VARI: complessi di coordinazione del platino, idrossiurea, procarbazina
- ORMONI E SOSTANZE CORRELATE.
AGENTI ALCHILANTI
1. mostarde azotate
meccanismo d’azione: formazione di gruppi nucleofili instabili e reattivi che si legano a strutture donatrici di elettroni, in particolare gruppi reattivi sulle basi del DNA con “alchilazione” del DNA
usi:
▪ Mecloretamina, importanza storica non più usata perché poco stabile
▪ Ciclofosfamide (ENDOXAN®): richiede l’attivazione metabolica da parte del CYP2B, può essere usata sia per os che per via endovenosa in linfomi, leucemie croniche, cancro della mammella. Può essere curativa anche usata da sola nel linfoma di Burkitt; è impiegata in combinazione con altri antineoplastici ( soprattutto metotrexato, doxorubicina e fluorouracile) per trattare molti tumori anche solidi
▪ Ifosfamide (HOLOXAN®), simile, ma attivata da CYP3A è usata nel cancro del testicolo e nei sarcomi degli adulti e dei bambini, sembra efficace nel carcinoma della cervice uterina e del polmone.
▪ Melphalan (ALKERAN®) è somministrabile per os ed è particolarmente usato nel mielosa multiplo, la sua tossicità è quasi esclusivamente ematologia.
▪ Chorambucil (LEUKERAN®) è la mostarda ad azione più lenta, è usata soprattutto nelle leucemie linfocitiche e nella macroglobulinemia
tossicità:
nausea e vomito, mielosoppressione con trombocitopenia e alopecia. Le prime due hanno caratteristica tossicità a carico delle mucose con mucosità e una caratteristica cistite emorragica( incidenza 5-10%), l’effetto è ridotto in presenza di adeguata idratazione, attenzione però perché il farmaco può dare la sindrome da inadeguata secrezione dell’ormone antidiuretico con rischi di intossicazione da acqua.
2. Etilenimine
Thiotepa: anche questo viene attivato per metabolizzazione a trietilenefosforamide (TEPA), si usa nel cancro della vescica, ed è spesso usato ad alte dosi nelle terapie di seconda linea nei pazienti che sono in ricaduta, la tossicità è prevalentemente ematologia come quella delle mostarde azotate.
3. Alchisulfonati
Busulfan (MYLERAN®), la sua caratteristica è che esplica praticamente esclusivamente una tossicità midollare, a basse dosi deprime la granulocitosi, così è usato nella fase cronica della leucemia mieloide cronica (CML). Si assume per os con una dose iniziale maggiore (2-8 mg/die) e per il mantenimento può essere sufficiente una dose di 1-3 mg/die. Può dare mielosoppressione, ma soprattutto altre tossicità come iperuricemia (per catabolismo delle purine) anche acuta in forma di gotta, una forma di Addison iatrogeno, ginecomastia, fibrosi polmonare, glossite.
4. Nitrosouree
Carmustina, in Italia è più usata la fotemustina (MUPHORAN®): è molto instabile e dopo essere stata iniettata ha emivita di soli 15-90 minuti, è usata nei linfomi, nei tumori del cervello (astrocitomi e metastasi), perché passa bene la barriera ematoencefalica, è anche usata nel mielosa maligno e nel mielosa multiplo. La tossicità si manifesta soprattutto come nausea e mielosoppressione
5. Triazeni
Dacrbazina (DETICENE®): è somministrata per via endovenosa ed è usata soprattutto per il mieloma maligno, ma anche per il Linfoma di Hodgkin e i sarcomi degli adulti. È parecchio emetizzante (incidenza del vomito fino al 90%), la mielopressione è in genere moderata, mentre è frequente una sindrome simil-influenzale con febbre, dolori, malessere generale e mialgie. Ulteriori efetti tossici sono a carico del fegato e del SNC.
ANTIMETABOLITI
1. Analoghi dell’acido folico
Meccanismo d’azione: l’acido folico è un elemento essenziale della dieta che fornisce gruppi per la sintesi dei precursori del DNA ed in particolare il timidilato e le purine. Il Methotrexato, principale farmaco della classe, inibisce la tetraidrofolato redattasi indispensabile per la produzione di cofattori usati nella sintesi delle purine
usi: il Methotrexato è un antineoplastico utilizzato nell’artrite reumatoide ed in altre patologia autoimmuni. Può essere somministrato sia per via endovenosa che per os. Come antineoplastico è usato nel coriocarcinoma ed altri tumori trofoblastici della donna dove è in grado da solo di portare a remissione nel 75% dei casi, è inoltre usato nei linfomi non-Hodgkin e nei carcinomi della mammella, della testa-collo, dell’ovaio e della vescica. Nell’osteosarcoma occorre usare alte dosi, pertanto si associa ad acido folinico per ridurne la tossicità. Nelle malattie autoimmuni le dosi sono assai più basse e lo scopo è quello di abbassare la risposta immune (effetto immunosoppressivo)
Esistono alcuni analoghi come il raltitrex (TOMUDEX®) usato soprattutto nel carcinoma del colon-retto.
2. Analoghi delle pirimidine
Meccanismo d’azione: agiscono sostituendosi alle pirimidine (timidina e citosina) nella sintesi del DNA e troncando l’allungamento della catena, così come fanno gli analoghi delle purine
usi: il 5-fluorouracile (5-FU), capecitabina (XELODA®), citosina arabinoside (ARACYTIN®), gemcitabina (GEMZAR®), tranne la citosina arabinoside che è impiegata soprattutto nella leucemia linfatica e granulocitica in fase acuta, gli altri sono usati in genere nei tumori solidi, 5-FU soprattutto nei tumori del digerente, colon e stomaco, ma anche ovaio, vescica e testa-collo, capecitabina nel tumore della mammella e gemcitabina nei tumori del polmone, della vescica ma anche del pancreas e dell’ovaio.
tossicità: soprattutto anoressia, nausea, stomatiti e diarrea che sono spesso considerati i segni che indicano il raggiungimento della dose massima tollerata, infatti la diarrea può assumere anche caratteristiche di evento fulminante con shock e morte; inducono anche mielosoppressione, la gemcitabina sembra la meglio tollerata.
3. Analoghi delle purine
usi: la mercaptopurina (PURINETHOL®), thioguanina e azatioprina, quest’ultimo usato quasi esclusivamente come immunosoppressore. Pentostatina (NIPENT®), fludarabina (FLUDARA®) e cladribina (LEUSTATIN®), sono in genere tutte usate nelle leucemie. Le prime, tranne mercaptopurina che ormai è assai poco usata perché meno efficace di altri farmaci, nella leucemia linfatica acuta e granulocitica acuta e cronica, mentre le ultime tre nella leucemia a cellule capellute, nella leucemia linfatica cronica e nel linfoma a piccole cellule.
tossicità: soprattutto mielosoppressione, ma anche nausea vomito e neurotossicità.
PRODOTTI NATURALI
1. Alcaloidi della vinca
meccanismo d’azione: inibizione del fuso mitotico
usi:
▪ vincrastina: leucemie pediatriche, nell’adulto linfomi
▪ vinblastina: carcinomi del testicolo e linfomi
▪ vinorelbina: carcinomi della mammella e tumori del polmone non a piccole cellule
tossicità: neurotossicità, costipazione e coliche addominali, alopecia, mielosoppressione, iponatriemia per inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, gotta da massiva distruzione di cellule
2. Tassani
meccanismo d’azione promuovono, piuttosto che inbire, la formazione dei microtubuli
usi
▪ paclitexel: carcinomi dell’ovaio, mammella, polmone dell’esofago, della vescica e di testa-collo
▪ docetaxel: carcinomi della mammella e dell’ovaio
tossicità neutropenia, neuropatie periferiche, reazioni allergiche all’infusione, bradicardia asintomatica.
3. Epipodophyllotossine
meccanismo d’azione: non interferiscono con la formazione dei microtubuli, ma si legano alla topoisomerasi II e ad DNA inducendo una rottura dell’elica
usi
▪ etoposide: tumori del testicolo, carcinoma a piccole cellule del polmone, linfomi non-Hodgkin, sarcoma di Kaposi nell’AIDS
▪ teniposide: leucemie linfoblastiche nei bambini refrattarie , glioblastomi e neuroblastomi
tossicità: leucopenia e trombocitopenia, nausea, vomito, stomatiti e diarrea, alopecia, reazioni allergiche e tossicità epatica
4. analoghi della Camptotecina
meccanismo d’azione: inibizione dell’attività della topoisomerasi I
usi:
▪ topotecan: tumori dell’ovaio e a piccole cellule del polmone, leucemie mielomonocitiche e sindromi mielodisplastiche
▪ irinotecan: tumori del colon-retto in fase avanzata
tossicità neutropenia e mielosoppressione, diarrea, mucositi, febbre, compromissione epatica e bradicardia asintomatica.